賈育梅 徐 援 楊金奎

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100020)

糖尿病是一種以慢性高血糖為主的代謝性疾病，在我國(guó)20歲以上的人群中，男女性糖尿病的患病率分別達(dá)10.6%和8.8%，總體糖尿病患病率為9.7%，由此可推算出全國(guó)糖尿病總患病人數(shù)約為9 200萬(wàn)人。而更為嚴(yán)重的是，糖尿病前期的患病率已高達(dá)15.5%，由此可推算出全國(guó)糖尿病前期的患病人數(shù)約為1.48億人［1］，如此高的發(fā)病率對(duì)社會(huì)將是一個(gè)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)和糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是最主要的2個(gè)糖尿病微血管病變。作為2型糖尿病微血管疾病，它們具有相似的病理基礎(chǔ)。本研究組旨在探究2型糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，以及是否可以通過(guò)眼底檢查預(yù)測(cè)患者的腎功能損傷程度即腎小球?yàn)V過(guò)率的高低。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科及眼科2009年3月1日至2010年7月31日住院或門診就診的2型糖尿病病人311例，其中，男性158例，女性153例。2型糖尿病診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)及國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。并除外肝膽系統(tǒng)疾病、心肺功能不全、血液系統(tǒng)疾病、感染等應(yīng)激狀態(tài)，及因?yàn)榍喙庋?、白?nèi)障等原因眼底不能分級(jí)者及非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變者。考慮到病程長(zhǎng)短對(duì)糖尿病合并癥發(fā)生的影響較大，故要求無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變者2型糖尿病病史大于10年。每位患者均需簽署經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)的知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基本資料

記錄患者的年齡、性別、病史等基本資料，測(cè)量其身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍和血壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和腰臀比(waist/hip ratio，WHR)。吸煙定義為目前正在吸煙或既往2年內(nèi)吸煙。飲酒定義為目前正在飲酒或既往2年內(nèi)飲酒。體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)測(cè)定:清晨空腹以固定的體質(zhì)量計(jì)由專人測(cè)量所有受試者的身高、體質(zhì)量并計(jì)算BMI，BMI=(體質(zhì)量Kg)/(身高m)2。高血壓定義為血壓大于等于140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或目前正使用降壓藥物。

1.2.2 生化指標(biāo)

受檢者晚餐后禁食10～14 h，次日空腹采靜脈血3 h內(nèi)分離血清，使用美國(guó)Beckman Coulter自動(dòng)生化分析儀，測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肝功能、血漿肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸等其他生化指標(biāo);使用美國(guó)BIO-RAD的儀器用高壓液相法測(cè)定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。應(yīng)用免疫比濁法測(cè)定8 h尿微量白蛋白排泄率。根據(jù)目前推薦的MDRD簡(jiǎn)化公式:估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)=186 ×(SCr)-1.154×(Age)-0.203× (0.742 女性)，計(jì)算出腎小球?yàn)V過(guò)率。

1.2.3 眼科檢查

內(nèi)分泌科病房入選患者均由1名經(jīng)培訓(xùn)的技術(shù)員，使用CR-45NM免散瞳眼底照相機(jī)拍攝45°眼底后極部彩色照片。眼科門診入選患者經(jīng)有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師，散瞳查眼底或行眼底熒光造影對(duì)病人眼底情況進(jìn)行分期，分期標(biāo)準(zhǔn)采取2002年美國(guó)眼科協(xié)會(huì)制定的糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［2］。參與眼底檢查的醫(yī)師均不知曉病人其他臨床資料。

1.2.4 分組方法

根據(jù)糖尿病視網(wǎng)膜病變的程度將患者分為2組:非糖尿病性視網(wǎng)膜病變組(non-diabetic retinopathy，NDR，2型糖尿病病程超過(guò)10年)和增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變組(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。

根據(jù)8 h尿白蛋白排泄率(urine albumin excretion rate，UAER)分為3 組:A 組:8 h UAER ＜20 μg/min;B組:8 h UAER為20～200 μg/min;C組:8 h UAER＞200 μg/min。

A組病人共169人，其中 NDR 53人，PDR 116人;B組病人共76人，其中NDR 37人，PDR 39人;C組病人共66人，其中NDR 40人，PDR 26人。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，對(duì)于非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化為正態(tài)，計(jì)量資料組間比較用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2型糖尿病患者A、B、C組一般情況及生化指標(biāo)結(jié)果

A、B、C 組中 TG、TC、FBG 的水平，在 PDR亞組與NDR亞組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PDR與NDR亞組在不同的蛋白尿水平 BUN、TC、HDL、Scr、FPG 及年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蛋白尿的多少與糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度在BUN、Scr、FPG水平存在交互作用，病程對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

表1 一般情況及生化指標(biāo)結(jié)果Tab.1 The general informations and clinical characteristics among the 3 groups

2.2 3組間及各亞組間對(duì)比

3組間eGFR對(duì)比結(jié)果顯示，NDR的A、B、C 3組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PDR的A、B、C 3組eGFR(89.85 ± 31.85)，(77.13 ± 30.67)，(68.81 ±28.76)，呈現(xiàn)出遞減的趨勢(shì)，其中A組與B組及A組與C組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明隨著蛋白尿量的增加腎功能損傷程度加重。另外PDR亞組eGFR均較NDR亞組eGFR降低，其中A組PDR亞組 eGFR(89.85±31.85)較 NDR 亞組 eGFR(91.30±19.64)低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.761);B 組 PDR 亞組 eGFR(77.13 ±30.67)與NDR亞組eGFR(94.66±29.40)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013);C組 PDR亞組 eGFR(68.81±28.76)與 NDR 亞組 eGFR(90.30 ±22.04)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，詳見表2。

2.3 以eGFR為因變量的多元線性回歸

在以eGFR為因變量的多元線性回歸模型中可見病程、血肌酐、年齡、空腹血糖與eGFR呈負(fù)相關(guān)，舒張壓、HbA1c與eGFR呈正相關(guān)，詳見表3。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和糖尿病腎病(DN)是最主要的2個(gè)糖尿病微血管合并癥。隨著眼科白內(nèi)障手術(shù)的日趨成熟，DR現(xiàn)在已代替其成為成人致盲的主要原因。而DN所導(dǎo)致的腎衰竭在世界上也早已引起重視，它出現(xiàn)在大約20% ～40%的1型糖尿病患者和不到20%的2型糖尿病患者［3］中。DR與DN的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，與之相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括有:血壓、血糖控制水平、易感基因、病程、血脂水平等［4］。在發(fā)病過(guò)程中主要參與因素包括有蛋白激酶C、醛糖還原酶、糖基化終末產(chǎn)物、細(xì)胞因子等等。在發(fā)病機(jī)制中兩者有很多相似之處，但它們是否真的存在直接聯(lián)系還未有定論。目前臨床DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合下列條件:持續(xù)蛋白尿(300 mg/24 h以上，至少連續(xù)2～3次，無(wú)菌，非酮癥，24 h尿樣)，存在糖尿病視網(wǎng)膜病變，而沒(méi)有任何臨床或?qū)嶒?yàn)室其他腎臟或腎小管疾病的證據(jù)［5］。DR的出現(xiàn)是DN診斷的有力支撐點(diǎn)。本研究提示在不同的8 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)水平，PDR亞組較NDR亞組的腎小球?yàn)V過(guò)率降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明DR可以預(yù)測(cè)腎功能損傷程度。這就提示PDR的發(fā)生在一定程度上可以預(yù)測(cè)DN的發(fā)生發(fā)展。Parving H H等［6］進(jìn)行的1 513例2型糖尿病(RENAAL)研究顯示DR存在的程度與腎小球?yàn)V過(guò)率降低及終末期腎病的發(fā)生相關(guān)。同樣在IDNT研究中揭示了DR的出現(xiàn)增加了終末期腎病、心血管事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。El-Asrar A M等［7］也報(bào)道了在2型糖尿病中伴有DR者患DN的風(fēng)險(xiǎn)增加3.51倍這一現(xiàn)象。在多項(xiàng)臨床觀察和研究中還發(fā)現(xiàn)，在同樣年齡、性別、病程條件下，超過(guò)33%的DR患者有正常UAER，而超過(guò)30%的DN患者合并有DR［8-9］。從發(fā)病時(shí)間上看，1 型 DN 的發(fā)病高峰在10～15年，病程在20～25年仍未出現(xiàn)蛋白尿者發(fā)生腎病的概率就會(huì)很低，每年僅約1%［10］。2型糖尿病由發(fā)病伊始進(jìn)展為蛋白尿，再發(fā)展為終末期腎病的時(shí)間與1型糖尿病類似［11］。2型糖尿病在發(fā)病前2年就有四分之一的人存在DR，病程大于20年者大約60%存在，5%合并PDR，發(fā)病率遠(yuǎn)小于1型糖尿病患者。這些流行病學(xué)資料均說(shuō)明DR的發(fā)病要早于DN，所以可以間接認(rèn)為DR的出現(xiàn)是DN出現(xiàn)的信號(hào)。

表2 3組間及各組內(nèi)亞組間eGFR的比較Tab.2 Comparison of eGFR among the 3 groups

表3 以eGFR為因變量的多元線性回歸Tab.3 Multiple linear regression with eGFR as dependent variable

本研究的結(jié)果顯示 DR與 eGFR相關(guān)，但與UAER關(guān)系不大，這就對(duì)微量白蛋白尿作為DN診斷生物標(biāo)志物的特異性和對(duì)疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值提出質(zhì)疑。目前UAER在DN的分期上占有很高地位，但Parving H H等［5］對(duì)糖尿病合并大量蛋白尿(＞300 mg/d)的35人研究中顯示僅27(77%)人合并腎病。Christensen P K等［12］也對(duì)52例合并蛋白尿但無(wú)視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者行腎穿刺活檢，結(jié)果糖尿病腎病占69%，而其余31%的非糖尿病腎病者腎小球腎炎占13%，正常腎小球結(jié)構(gòu)占18%。這些研究均支持了我們的觀點(diǎn)。目前有許多關(guān)于DN診斷生物標(biāo)志物的研究，例如免疫球蛋白(IgG和IgM)、尿足細(xì)胞相關(guān)生物標(biāo)志物、尿Smad1等，但其對(duì)DN進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未經(jīng)過(guò)循證醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

綜上所述，雖然不同個(gè)體對(duì)糖尿病微血管病的易感性不同，但糖尿病視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)能夠預(yù)測(cè)腎功能損傷程度，但其與尿微量白蛋白排泄率相關(guān)性較差。目前蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)已初步應(yīng)用于DN生物標(biāo)志物的研究，可寄希望于這種技術(shù)繼續(xù)尋求特異性和敏感性更強(qiáng)的DN診斷生物標(biāo)志物。

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