李 堅(jiān)，畢亞凡，劉章偉

(1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074；2.武漢工程大學(xué)環(huán)境與城市建設(shè)學(xué)院，湖北 武漢 430074)

0 引 言

磷(膦)化物的串聯(lián)取代重排反應(yīng)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)TSR反應(yīng))是作者近期發(fā)現(xiàn)的一種有機(jī)磷化學(xué)新反應(yīng)，它是將取代反應(yīng)與磷(膦)化物分子內(nèi)重排兩個(gè)反應(yīng)過(guò)程串聯(lián)起來(lái)的協(xié)同反應(yīng)，是構(gòu)建碳磷鍵化合物和發(fā)展磷(膦)試劑的新用途及其合成新技術(shù)的重要新方法之一，尤其它是提高許多傳統(tǒng)的有機(jī)反應(yīng)的選擇性和原子利用率的主要途徑之一，對(duì)于許多已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化的精細(xì)化學(xué)品的清潔生產(chǎn)的工業(yè)設(shè)計(jì)，具有非常重要的應(yīng)用價(jià)值.

六十多年來(lái)，在有機(jī)磷化學(xué)反應(yīng)方面，人們一直主要沿用Mickaelis-Becker或米凱利斯-阿爾布佐夫或曼尼希等經(jīng)典傳統(tǒng)的方法構(gòu)建碳磷鍵化合物，多數(shù)是以亞磷(膦)酸酯或硫逐磷酸酯及其衍生物為底物進(jìn)行有機(jī)磷(膦)目標(biāo)物的合成，其工業(yè)生產(chǎn)長(zhǎng)期存在原子經(jīng)濟(jì)效率低，廢物排放多的問(wèn)題，相關(guān)反應(yīng)機(jī)理的解釋?zhuān)泊嬖谇啡?

近幾年，作者通過(guò)對(duì)草甘膦與乙酰甲胺磷等傳統(tǒng)產(chǎn)品的新的合成路線的開(kāi)發(fā)與研究，發(fā)現(xiàn)了三、四、五配位磷(膦)化物之間相互轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵影響因素，由此引伸出TSR反應(yīng)及其規(guī)則，成為一種通過(guò)反應(yīng)方式和試劑的改變，實(shí)現(xiàn)原子經(jīng)濟(jì)高效性的重大改進(jìn)型反應(yīng)的新方法之一.

1 TSR反應(yīng)的定義和機(jī)理

1.1 磷(膦)化物分子內(nèi)重排反應(yīng)

—H>α—?；?芐基>炔丙基>—CH2CN>—CH2O>—CH2N>—CH3>—Ph

例如：

由于它們的O—H鍵最容易斷裂，故在常溫下只能以四配位磷化物4，5，6的形態(tài)存在，但是(CH3)2POCH2CH3的三配位形態(tài)較穩(wěn)定；(PhO)3P的三配位形態(tài)更加穩(wěn)定；如果將4、5、6溶于強(qiáng)堿中，相應(yīng)轉(zhuǎn)化為三配位形態(tài)的1、2、3.

1.2 取代(或加成)反應(yīng)

1.3 TSR反應(yīng)的定義

(1)

式1中X表示鹵素，Z表示能夠與P成雙鍵的S、N、C原子，與O原子相同，也遵守式1的定義和規(guī)律，它們與P形成雙鍵的活性順序：O>S>N>C.

R+為碳正離子，R表示帶多種官能團(tuán)的烷基或芳基，根據(jù)反應(yīng)的不同的化學(xué)環(huán)境，R+碳正離子瞬間衍生成為多種不同的含R的化合物，使TSR反應(yīng)在有機(jī)合成中具有廣泛的適用性，成為形成C—P鍵和C—C鍵的最有效的方法之一.

由于磷原子電子結(jié)構(gòu)以及有關(guān)軌道能量的特點(diǎn)，導(dǎo)致它們可以形成多種配位數(shù)趨向的化合物，具有多種化學(xué)反應(yīng)性能[3]，故以不同配位數(shù)磷(膦)化物為底物的TSR反應(yīng)存在差異性.

(2)

X表示鹵素，R、R1、R2可以相同，也可以不同，分別表示氫、鹵素以及帶有多種官能團(tuán)的烷基或芳基.

過(guò)程中為了防止RX的產(chǎn)生，嚴(yán)格和及時(shí)地將HX移出反應(yīng)體系外，或選擇合適的縛酸劑與溶劑是非常重要的.

1.3.2 以四配位磷(膦)化物為底物的TSR反應(yīng)

該類(lèi)反應(yīng)主要用于硫逐磷酸酯及其磷酰氯與硫趕磷酸酯及其磷酰氯的重排(式3)，一般重排一步的轉(zhuǎn)化率都在98%以上.

(3)

式中X、R、R1和R2同式2，這里同樣需要防止RX的生成.

與上述三氯化磷相同的理由，直接以三氯硫磷為底物進(jìn)行這一類(lèi)的重排反應(yīng)是最佳的選擇.以下是幾個(gè)不同底物重排反應(yīng)活性大小的順序：

該順序符合TSR反應(yīng)的吸電子效應(yīng)規(guī)則，其中化合物10是現(xiàn)有生產(chǎn)企業(yè)用于制備甲胺磷和乙酰甲胺磷的底物，重排活性相比最低，實(shí)際上若不選用催化劑，10物的重排就不能發(fā)生.為了提高10物重排的產(chǎn)率，曾經(jīng)有許多人攻關(guān)研究，由于一直局限于如何選擇催化劑的途徑，至今也沒(méi)有一個(gè)理想的結(jié)果.然而，采用以7化合物為底物的TSR反應(yīng)，硫氧重排可定量發(fā)生.

(4)

式4中R1、R2、R3、R4、R表示意義與式2中R1、R2、R相同，R4表示最易離去或最易形成下述四元過(guò)渡態(tài)13的官能團(tuán)，它以負(fù)離子R4—的形態(tài)與碳正離子R+結(jié)合構(gòu)建R4—R鍵，生成新的烷基化或芳基化或鹵化的化合物.

可利用五配位磷化物的這種性能，取代鈴木反應(yīng)中的貴金屬鈀及其配體，廣泛應(yīng)用于形成C—C鍵的交叉偶聯(lián)反應(yīng).又發(fā)現(xiàn)四配位的鏻陽(yáng)離子也具備這種性能(式5)：

(5)

1.4 反應(yīng)機(jī)理

TSR反應(yīng)中的磷(膦)化物分子內(nèi)重排一步屬于一種典型的周環(huán)反應(yīng)，該反應(yīng)大多不受溶劑或催化劑的影響，也不受引發(fā)劑和抑制劑的作用，具有立體化學(xué)專(zhuān)屬性.

三配位磷(膦)化物參加的TSR反應(yīng)的過(guò)度態(tài)為三元環(huán)11，四配位或五配位磷(膦)化物參加的TSR反應(yīng)的過(guò)度態(tài)為四元環(huán)12[5]或13，可能與維蒂希反應(yīng)的四元環(huán)狀過(guò)渡態(tài)中的C不同，11、12、13環(huán)中的C都是五配位型態(tài)(式6).

(6)

利用TSR反應(yīng)的規(guī)則可以更加完整的解釋阿爾布佐夫反應(yīng)的機(jī)理(式7).

(7)

2 TSR反應(yīng)在有機(jī)磷化學(xué)合成中的應(yīng)用

2.1 C—P鍵的形成

含有C—P鍵的化合物是一類(lèi)重要的化學(xué)物質(zhì)，展現(xiàn)出許多優(yōu)異性能，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、阻燃劑、生命科學(xué)以及有機(jī)合成試劑等領(lǐng)域.以傳統(tǒng)的方法形成C—P鍵，大多是以亞磷酸酯及其衍生物為反應(yīng)底物，存在原子經(jīng)濟(jì)性低、能耗高、廢物排放量大等問(wèn)題，直接以三氯化磷為底物的TSR反應(yīng)，在形成C—P鍵方面，相比傳統(tǒng)的方法具有明顯的優(yōu)勢(shì)，更符合綠色化學(xué)的原則.

2.1.1 草甘膦的合成 草甘膦是世界上銷(xiāo)量最大的農(nóng)藥產(chǎn)品，年銷(xiāo)售額已超過(guò)數(shù)百億元，但是現(xiàn)在工業(yè)上正在施行的是以亞磷酸酯或亞磷酸為底物的生產(chǎn)方法[6]，每年副產(chǎn)數(shù)百萬(wàn)噸含氯化鈉(14%～15%)的廢鹽水，怎樣低成本處理這些廢水達(dá)標(biāo)排放，已經(jīng)成為目前世界性的技術(shù)難題，而只要以三氯化磷替代亞磷酸酯或亞磷酸為底物，即可達(dá)到提高產(chǎn)率10%，降低成本15%，降低能耗20%，廢水零排放的重大改進(jìn)型反應(yīng)的效果(式8)：

(8)

2.1.2 草銨膦的合成 草銨膦是非常有發(fā)展前景的除草劑品種，工業(yè)上主要以亞磷酸烷基酯為反應(yīng)底物[7]，生產(chǎn)成本遠(yuǎn)高于草甘膦，缺乏競(jìng)爭(zhēng)力，難以大規(guī)模拓展市場(chǎng).選用以甲基二氯化膦為底物的TSR反應(yīng)設(shè)計(jì)的新流程，不僅降低成本40%，而且可以達(dá)到清潔生產(chǎn)的工業(yè)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)(式9)：

19是是未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，20是制備草銨膦的關(guān)鍵中間體，繼續(xù)一步施特萊克反應(yīng)即可合成草銨膦(式10)：

(10)

21為草銨膦.

2.1.3 甲基膦酸二甲酯的合成 甲基膦酸二甲酯是一個(gè)新型的阻燃劑，常規(guī)的制備方法是采用經(jīng)典的阿爾布佐夫法，以亞磷酸三甲酯為底物進(jìn)行的重排[8]，然而，根據(jù)TSR反應(yīng)規(guī)則，由于Cl—比CH3O—的吸電子能力強(qiáng)，有關(guān)它的分子內(nèi)重排的活性也相應(yīng)增強(qiáng)，所以選擇甲氧基二氯化磷為底物的重排具有更溫和的反應(yīng)條件(式11)：

(11)

由此推導(dǎo)以三氯化磷為底物的TSR反應(yīng)是最合理的選擇(式12)：

(12)

22為目標(biāo)物，之所以選擇甲醇鈉是為了防止氯甲烷的生成，若加入N,N—二甲基苯胺為縛酸劑，使用甲醇為供體也可以達(dá)到相同的效果.

綜上所述，對(duì)于形成C—P鍵，采用TSR反應(yīng)相比傳統(tǒng)的反應(yīng)方法具有下述優(yōu)點(diǎn)：

a.直接以鹵化磷(膦)替代亞磷(膦)酸酯作為反應(yīng)底物，省去了制備亞磷(膦)酸酯的中間過(guò)程，節(jié)能減排的效果十分明顯.

c.TSR反應(yīng)的一個(gè)技術(shù)特征是要求在無(wú)水的化學(xué)環(huán)境下，故采用該反應(yīng)合成目標(biāo)物的過(guò)程，一定是廢水零排放，這是現(xiàn)代有機(jī)反應(yīng)清潔生產(chǎn)工業(yè)設(shè)計(jì)的重要基礎(chǔ).

d.TSR反應(yīng)的機(jī)理符合周環(huán)協(xié)同反應(yīng)的原理，它是選擇“一鍋法”合成目標(biāo)物的最佳途徑之一，針對(duì)已有的許多產(chǎn)業(yè)化的精細(xì)化學(xué)品，易于實(shí)現(xiàn)屬于重大改進(jìn)型的新反應(yīng)、新流程、新技術(shù).

2.2 P—S鍵的形成

2.2.1 乙酰甲胺磷的合成 乙酰甲胺磷是一種早已產(chǎn)業(yè)化的重要的殺蟲(chóng)劑產(chǎn)品，但是，現(xiàn)有工藝流程一直是采用上述重排活性較低的化合物10為底物，故以三氯硫磷為起始原料，需要經(jīng)過(guò)5步合成反應(yīng)，2步回收處理過(guò)程才能生產(chǎn)目標(biāo)物[9]，總收率低，廢水排放量大，尤其是冷凍消耗高，我們采用TSR反應(yīng)法，同樣以三氯硫磷為起始原料，“一鍋法”合成乙酰甲胺磷(式13)，成本降低50%以上.

(13)

23為乙酰甲胺磷，該過(guò)程中的硫逐、硫趕重排不需要催化劑，重排定量發(fā)生.選用甲醇鈉是為了抑制副產(chǎn)物氯甲烷的生成，改用甲醇時(shí)加入等摩爾的縛酸劑或及時(shí)將副產(chǎn)的氯化氫氣體移出反應(yīng)體系外，達(dá)到與甲醇鈉相同的效果.

2.2.2 丙溴磷的合成 丙溴磷是一種傳統(tǒng)的大噸位的農(nóng)藥產(chǎn)品[10]，現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)仍存在產(chǎn)率低、廢物排放多的缺點(diǎn)，所以，TSR反應(yīng)是丙溴磷合成的最佳選擇(式14)：

(14)

25為丙溴磷，24是一種新化合物中間體，其制備過(guò)程為“一鍋法”，提高產(chǎn)率10%，廢水零排放.

3 TSR反應(yīng)在鈴木反應(yīng)中的應(yīng)用

芳基偶聯(lián)反應(yīng)具有巨大的應(yīng)用價(jià)值，但是芳環(huán)上C原子十分不活潑，以貴金屬鈀催化的鈴木反應(yīng)，由于其底物的選擇性較廣、副產(chǎn)物較少且較易處理等優(yōu)點(diǎn)，一直是形成aryl-aryl鍵最有效的方法之一[11]，鈴木章教授也因此榮獲2010年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng).

(15)

可使用的試劑及其活性大小順序：

(X3C)3PX2>F3PCl2>Ph3PX2>PCl5

4 TSR反應(yīng)在光延反應(yīng)中的應(yīng)用

(16)

式16反應(yīng)與上述式15反應(yīng)的D步驟的機(jī)理相同，可以合成相同的目標(biāo)分子，但光延反應(yīng)的后處理十分困難，試劑價(jià)格較貴，與TSR反應(yīng)相比，缺乏競(jìng)爭(zhēng)力.以下以采用TSR反應(yīng)制備高哌嗪為例說(shuō)明C—N鍵的形成(式17)：

32為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的化合物中間體，不穩(wěn)定，在一定溫度時(shí)，發(fā)生取代、重排、消除的協(xié)同反應(yīng)，生成高哌嗪33和三氯氧磷.若用光延反應(yīng)的方法制備33，成本增加一倍.

5 TSR反應(yīng)實(shí)例

5.1 草甘膦的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下，向反應(yīng)瓶中投入乙醚(219 g)和甘氨酸(0.2 mol)以及多聚甲醛(0.2 mol)，攪拌12 h，然后在30 ℃下滴加新鮮的三氯化磷(0.2 mol)，繼續(xù)攪拌150 h，降溫、過(guò)濾得17化合物，加去離子水，回流反應(yīng)14～16 h，結(jié)晶、干燥得含量98%的草甘膦白色固體，收率92%.

5.2 草銨膦中間體19的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下，向反應(yīng)瓶中投入丙醚(170 g)和三聚乙醛(0.2 mol)，控制溫度40 ℃，攪拌1 h，再加入多聚甲醛(0.2 mol)，繼續(xù)攪拌4 h，然后滴加甲基二氯化膦(0.2 mol)，40～50 ℃反應(yīng)48 h，降溫、靜置、過(guò)濾、干燥得白色固體19化合物，產(chǎn)率達(dá)98%.

5.3 甲基磷酸二甲酯的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下，向反應(yīng)瓶中投入正己烷(68 g)和新鮮的三氯化磷(0.2 mol)，控制溫度在78 ℃左右，緩緩加入甲醇鈉(0.6 mol)，一邊攪拌反應(yīng)一邊通過(guò)反應(yīng)器的外循環(huán)方式不斷地過(guò)濾出生成的氯化鈉固體，反應(yīng)4 h，然后精餾分離出正己烷，得95%甲基膦酸二甲酯，收率95%.

5.4 乙酰甲胺磷的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下，向反應(yīng)瓶中投入DMF(40 g)和乙酰胺(0.2 mol)，控制溫度在30～40 ℃，滴加三氯硫磷(0.2 mol)，攪拌4～8 h，緩緩加入甲醇鈉(0.4 mol)，繼續(xù)攪拌12 h，降溫、靜置、壓濾、分離NaCl固體、蒸出溶劑、干燥得含量98%的乙酰甲胺磷，收率92%.

5.5 聯(lián)苯的合成

(18)

攪拌下，向反應(yīng)瓶中投入二甲苯(120 g)和五氯化磷(0.2 mol)，控制溫度在0～5 ℃，緩緩加入苯酚(0.2 mol)，加完后保溫反應(yīng)1 h，生成中間體34，再加入三氯化鋁(0.2 mol)，逐步升溫至回流，在升溫的過(guò)程中滴加苯(0.2 mol)，回流溫度下反應(yīng)10 h，注意及時(shí)不斷地將生成的三氯氧磷蒸餾出來(lái)，并不斷地補(bǔ)充二甲苯，基本保持反應(yīng)器內(nèi)液位不變，然后真空下蒸出二甲苯，再加入70%的甲醇水溶液(280 g)，回流溫度下攪拌萃取2 h，壓濾去除黑色的膠狀不溶物，再將過(guò)濾母液在真空和50 ℃以下盡量蒸出甲醇，降溫、靜置、過(guò)濾、干燥得含量98%的聯(lián)苯晶體(35)，收率90%.

5.6 高哌嗪的合成

攪拌下加入四氯化碳(120 g)和五氯化磷(0.2 mol)，升溫至回流，滴加化合物31(0.2 mol)，同時(shí)不斷地回流蒸出生成的三氯氧磷，并相應(yīng)補(bǔ)充四氯化碳，再加入5%氫氧化鈉堿水洗滌與萃取，調(diào)pH為6～7，降溫、靜置、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥得含量98%的高哌嗪，收率97%.

6 結(jié) 語(yǔ)

關(guān)于TSR反應(yīng)的定義與規(guī)則，此前還未見(jiàn)有文獻(xiàn)明確報(bào)道，僅僅是上海有機(jī)化學(xué)所的曹者瑜等，在討論采用三氯化磷、醛、乙酰胺制備氨基烴基膦酸酯的反應(yīng)機(jī)理時(shí)[13]，提出了與他人不同卻與TSR反應(yīng)規(guī)則相符的獨(dú)特的解釋.作者也未發(fā)現(xiàn)與TSR反應(yīng)規(guī)則明顯相違背的實(shí)例，相反，草甘膦和乙酰甲胺磷等上述成功的反應(yīng)實(shí)例以及過(guò)去大量積累的化學(xué)事實(shí)，證實(shí)了TSR反應(yīng)的正確性與實(shí)用性.這預(yù)示以三氯化磷取代亞磷(膦)酸及其酯為底物，可以對(duì)許多已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化的有機(jī)磷(膦)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)重大改進(jìn)型的技術(shù)進(jìn)步；尤其是在鈴木反應(yīng)的應(yīng)用中，展示了與金屬催化原理不同的新原理、新途徑，開(kāi)創(chuàng)了在酸性與非催化條件下形成C—C鍵的新的研究領(lǐng)域，無(wú)論在基礎(chǔ)研究方面還是在實(shí)際應(yīng)用方面都具有非常重要的意義.

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