程傳耀 周文鵬 胡 寧

1）河南大學(xué)淮河醫(yī)院血液腫瘤內(nèi)科 開封 475000 2）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 鄭州 450052

據(jù)報道惡性腫瘤的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為25%～35%，而肺癌占第一位，約50%［1］。而非小細(xì)胞肺癌 （NSCLC）發(fā)病率明顯上升，但大多數(shù)化療藥由于血腦屏障的限制不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響了全身化療的療效，近年來，研究報道化療和腦放射聯(lián)合治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有所獲益［2-6］，研究發(fā)現(xiàn)Topotecan能較大比例地進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是一種能通過血腦屏障的抗癌活性物質(zhì)。我們采用聯(lián)合順鉑方案化放序貫治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移49例，取得較好效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 49例NSCLC分別來自2006－2011年我院及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，經(jīng)組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診，根據(jù)有無中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）癥狀制表，結(jié)果見表1。

表1 2組NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者臨床特點比較

1.2 治療方法 采用Topotecan與DDP（TPTP）聯(lián)合方案聯(lián)合同期的腦放療進(jìn)行治療。

1.2.1 化療方案：TPTP 方案用法為：Topotecan 1.5mg／m2靜滴，第1～4天應(yīng)用，30min滴完；DDP 30mg／m2靜滴，第1～3天應(yīng)用，21d為一療程。化療前常規(guī)用5－羥色胺受體拮抗劑預(yù)防嘔吐。如化療后外周血白細(xì)胞低于2.0×109個／L或血小板低于2.0×109個／L，則給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G－CSF）或輸注單供體血小板治療。治療前及治療過程中出現(xiàn)頭痛、肢體無力等神經(jīng)癥狀或腦MR I或CT顯示有腦水腫者，可給予20%甘露醇和大劑量激素減輕腦水腫。

1.2.2 腦放療：全腦放射和第1療程化療同時開始，采用60Co治療，2Gy／次，1次／d，每周5d。腦轉(zhuǎn)移灶1～3個者全腦放療40Gy后繼續(xù)采用60Co縮野放療至總量60Gy，腦轉(zhuǎn)移灶＞3個者全腦放療至總量40Gy。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS statistics 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。根據(jù)試驗原始數(shù)據(jù)分別計算近期療效為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（NC）及進(jìn)展（PD）的百分率，出現(xiàn)不良反應(yīng)的百分率；采用χ2檢驗。

2 治療計劃及療效評價

患者治療前行胸、腹CT、胸部X片、骨掃描、腦 MRI檢查全面評價腫瘤情況。每2療程復(fù)查胸、腹CT及腦磁共振評價療效，共計4周期。每療程行血生化、心電圖檢查、血常規(guī)檢查，并做不良反應(yīng)評價，化療期間每周復(fù)查1次。骨轉(zhuǎn)移患者同時使用雙磷酸鹽治療，非承重骨骨轉(zhuǎn)移藥物難控制疼痛及脊椎轉(zhuǎn)移患者行局部姑息性放療（＞3個的多發(fā)脊椎轉(zhuǎn)移選擇破壞較嚴(yán)重的椎體），采用30Gy／10次劑量分割方式。療效評價標(biāo)準(zhǔn)采用Recist實體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)（1999）；不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)采用WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)。見表2、3。

表2 腦部及肺部療效情況 ［例（%）］

表3 TPTP方案的不良反應(yīng) （例）

3 討論

近年來NSCLC發(fā)病率明顯上升，單發(fā)的腦轉(zhuǎn)移適合手術(shù)治療，但多數(shù)患者存在多發(fā)的不可切除的腦轉(zhuǎn)移灶，多數(shù)化療藥由于血腦屏障的限制不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而影響全身化效效果。

近年來較多學(xué)者認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移患者的血－腦屏障至少部分已被破壞，不僅易于進(jìn)入血－腦屏障的化療藥物可用于腦轉(zhuǎn)移的治療，不能進(jìn)入血－腦屏障的部分化療藥物也可通過被破壞的血－腦屏障，血－腦屏障不再成為限制化療效果的因素。

順鉑能夠通過被破壞的血－腦屏障，在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的腦脊液中有效率為15%～30%。有報道設(shè)計了3個標(biāo)準(zhǔn)的鉑類聯(lián)合方案進(jìn)行序貫化療（TP－NP－GP）的方式治療51例腦轉(zhuǎn)移的患者，聯(lián)合腦放射取得了14.7個月的中位生存，此生存結(jié)果超過了目前報道的腦轉(zhuǎn)移治療效果。拓樸替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶－I抑制劑（TPT），作用靶點在拓?fù)洚悩?gòu)酶I。體外研究表明，TPT能夠穿透血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有較高濃度，在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的有效率約為10%［7-8］。在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的研究中證明，Topotecan可以進(jìn)入腦脊液，其腦脊液穿透度（腦脊液和血漿濃度比率）分別為29%和42%，而被越來越多地應(yīng)用于肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療［9］。本組聯(lián)合順鉑方案與序貫?zāi)X部放療治療組中，神經(jīng)功能障礙改善70.6%，腦部病灶客觀有效率65.3%，肺部病灶的有效率為55.1%，獲益率（%）腦部41例（83.6%），肺部40例（75.5%），優(yōu)于既往常規(guī)方案。臨床觀察到TPT聯(lián)合DDP的方案對原發(fā)病灶的控制也優(yōu)于以往常規(guī)方案，但從臨床獲益率看，化療后序貫?zāi)X部放療，顱內(nèi)瘤塊的縮小就病情控制要優(yōu)于肺部化療藥物作用，但統(tǒng)計學(xué)分析兩者間差異無統(tǒng)計學(xué)意（P＞0.05），可能與病例數(shù)目較少有關(guān)，尚需大樣本臨床研究觀察臨床療效。由于患者除顱內(nèi)病灶外多伴有全身多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，放療僅對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶有效，并可能造成腫瘤及周邊組織血管纖維化，影響化療藥物進(jìn)入腫瘤組織，建議優(yōu)先給予全身化療，對于顱內(nèi)癥狀較重，伴神經(jīng)功能障礙或顱內(nèi)高壓癥狀時 可先給予顱內(nèi)立體定位或全腦照射治療。

拓?fù)涮婵档膭┝肯拗菩远拘詾檠簩W(xué)毒性，但無蓄積性，由于嚴(yán)重的骨髓抑制，其單藥推薦劑量已由最初的2.5 mg／（m2·d）降至1.2mg／（m2·d）［9］。多以中性粒細(xì)胞，白細(xì)胞和血小板的減少為主，較少發(fā)生血紅蛋白下降［9］。本觀察中也發(fā)現(xiàn)明確骨髓抑制等并發(fā)癥，但多以I或III度為主，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因及支持治療大多可緩解，患者能夠耐受。也觀察到血紅蛋白的下降。腦部放療的并發(fā)癥給予激素應(yīng)用及對癥治療大多可緩解。本組觀察到了3例腎功能不全，由于拓?fù)涮婵荡蟛糠纸?jīng)腎臟排泄，因此應(yīng)用拓?fù)涮婵抵委煹幕颊?，?yīng)進(jìn)行腎功能檢查和監(jiān)測。

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