張 瑩 周成業(yè) 王云鳳

1）河南商丘市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 商丘 476100 2）溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腦血管科 溫州 325000

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke）是神經(jīng)內(nèi)科的常見病和多發(fā)病，具有極高的發(fā)病率、致殘率、復(fù)發(fā)率及病死率，如何安全有效的治療缺血性卒中患者成為醫(yī)務(wù)工作者的重要任務(wù)之一。注射用尤瑞克林是國家一類新藥，現(xiàn)已完成的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)其可靶向舒張缺血區(qū)腦血管，降低腦梗死面積的擴(kuò)展，對(duì)輕－中度急性缺血性腦卒中有效［1-2］。為進(jìn)一步觀察注射用尤瑞克林的臨床療效及安全性，我們嚴(yán)格篩選118例急性缺血性卒中患者，連續(xù)隨機(jī)入組試驗(yàn)組與對(duì)照組，以更好的觀察其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008－12～2009－06在溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腦血管科住院的急性缺血性卒中患者118例，均符合第四屆全國腦血管病會(huì)議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，并經(jīng)頭顱CT和（或）MRI檢查證實(shí)，所有患者簽署知情同意書。試驗(yàn)組59例，男36例，女23例；平均年齡（61.64±12.00）歲；對(duì)照組59例，男29例，女30例；平均年齡（66.50±11.12）歲；2組病人在入選時(shí)距發(fā)病時(shí)間均＞6h且＜1周；發(fā)病后至就診前未用與凱力康作用相同的藥物治療；格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分8～15分；急性生理學(xué)及慢性健康狀況（A－PACHEⅡ）評(píng)分在22分以下；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分3～21分；排除既往有神經(jīng)功能缺損者；排除既往規(guī)律服用ACEI類降壓藥物無法停藥者及有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器并發(fā)癥者。2組間性別、年齡、入組時(shí)NIHSS、APACHEⅡ以及GCS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 入組時(shí)2組基線資料比較

1.2 研究方法 將118例缺血性卒中患者采用EXECEL隨機(jī)數(shù)字發(fā)生器隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對(duì)照組各59例，依據(jù)隨機(jī)分組表連續(xù)性入組病例。對(duì)照組：脫水降顱壓、抗血小板聚集、抗凝降纖、腦保護(hù)治療、降壓降糖降脂、防治各種并發(fā)癥及神經(jīng)康復(fù)等基礎(chǔ)治療；試驗(yàn)組：在相同治療基礎(chǔ)上加用注射用尤瑞克林（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司提供）0.15PNAu，溶于250mL氯化鈉注射液中靜滴，2mL／min，開始滴注的前15min內(nèi)速度應(yīng)盡量緩慢，每日給藥1次，連用14d。

1.3 評(píng)定指標(biāo) 分別于入組當(dāng)天、入組后第14天及入組后第90天評(píng)定患者NIHSS評(píng)分。由于發(fā)病急性期患者存在過度依賴及過度照顧現(xiàn)象進(jìn)行BI評(píng)分準(zhǔn)確度差，所以在入組后第14天及入組后第90天評(píng)定患者Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）評(píng)分，BI評(píng)分為100分者為正常，75～95分為輕度功能缺陷，50～70分為中度功能缺陷，25～45分為重度功能缺陷，20分以下為極重度功能缺陷。在入組后第90天評(píng)定腦卒中專用生活質(zhì)量量表（SS－QOL）評(píng)分。入組當(dāng)天及第14天測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能、血生化（包括血糖、血脂）、出凝血系列（PT、APTT、FIB）、TCD、頭顱 CT（或頭顱 MRI），隨時(shí)記錄不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料的比較用t檢驗(yàn)和重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，定性資料的比較用χ2檢驗(yàn)和Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 2組入組時(shí)、入組后第14、90天NIHSS評(píng)分比較：實(shí)驗(yàn)組入組第14天及第90天NIHSS評(píng)分較對(duì)照組明顯改善。見表2。

表2 2組入組時(shí)、入組后第14、90天NIHSS評(píng)分比較

2.1.2 2組入組后第14天BI的評(píng)分比較：對(duì)2組病例進(jìn)行BI評(píng)分比較采用wilcoxon秩和檢驗(yàn)。試驗(yàn)組與對(duì)照組在入組后第14天BI評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。而在入組后第90天BI評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組的遠(yuǎn)期日常生活能力優(yōu)于對(duì)照組。見表4。

表3 2組入組后第14天BI評(píng)分比較

表4 2組入組第90天BI評(píng)分比較

2.1.3 2組病例入組90dSS－QOL評(píng)分比較：采用t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量高于對(duì)照組。見表5。

表5 對(duì)照組與試驗(yàn)組在入組第90天SS－QOL評(píng)分比較

2.2 安全性評(píng)價(jià) （1）用藥前后肝腎功能、出凝血檢查結(jié)果比較：經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，對(duì)照組及試驗(yàn)組ALT、AST、BUN、FIB在試驗(yàn)前后變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），只有CREA在用藥后試驗(yàn)組及對(duì)照組均降低，這可能與治療中保護(hù)腎臟藥物的使用有關(guān)。（2）不良反應(yīng)：對(duì)照組出現(xiàn)肺部感染5例，梗塞灶少量出血2例，試驗(yàn)組肺部感染出現(xiàn)1例，未出現(xiàn)梗死灶出血轉(zhuǎn)化病例。經(jīng)χ2檢驗(yàn)比較2組均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

急性缺血性卒中是神經(jīng)內(nèi)科的常見病和多發(fā)病，具有極高的發(fā)病率、致殘率、復(fù)發(fā)率及病死率。注射用尤瑞克林是由廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司研制的國家一類新藥，通過催化激肽原產(chǎn)生胰激肽、之后在激肽酶的作用下產(chǎn)生一個(gè)九膚調(diào)節(jié)物，從而靶向性的作用于缺血損傷特異性誘導(dǎo)產(chǎn)生的B1受體，引起血管平滑舒張等效應(yīng)［4］。藥效學(xué)研究顯示尤瑞克林能選擇性擴(kuò)張腦細(xì)小動(dòng)脈，改善缺血腦組織血供和氧供，同時(shí)還能促進(jìn)缺血區(qū)新生血管的生成［5］。急性腦缺血性卒中發(fā)生后，激肽原酶－激肽系統(tǒng)（KKS）被激活，KKS的激活可以通過改善缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)血管新生逐步改善或恢復(fù)缺血區(qū)血液灌注；缺血區(qū)循環(huán)改善后可以提高膠質(zhì)細(xì)胞存活率，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，從而顯著改善神經(jīng)功能［6］。瑞克林能通過這一系列的效應(yīng)，起到良好的對(duì)抗腦損傷的作用。

通過本研究，我們觀察到注射用尤瑞克林能在短期內(nèi)提高NIHSS評(píng)分，改善患者神經(jīng)功能缺損，提示在缺血半暗帶的挽救上有明顯的療效。另外在日常生活能力方面，在用藥第90天時(shí)試驗(yàn)組的BI評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），試驗(yàn)組的重度殘障患者比例明顯下降，提示缺血性卒中后及時(shí)應(yīng)用尤瑞克林可有效改善患者日常生活能力。第三在遠(yuǎn)期生活能力改善方面，入組后第90天生活質(zhì)量評(píng)分應(yīng)用尤瑞克林組有所提高，提示尤瑞克林可遠(yuǎn)期改善生活質(zhì)量。從以上三點(diǎn)來看，使用注射用尤瑞克林早期即可明顯改善患者神經(jīng)功能恢復(fù)，對(duì)于急性期過后的社會(huì)參與能力及日常生活能力等方面同樣也有積極明確的作用，且最重要的是綜合效果可在遠(yuǎn)期改善缺血性卒中患者生活質(zhì)量。然而，本研究采用BI指數(shù)評(píng)定觀察患者的日常生活活動(dòng)能力和致殘率，雖然也能夠較好地反應(yīng)患者的致殘狀態(tài)，但因?yàn)槿狈φJ(rèn)知和語言方面的相關(guān)內(nèi)容，尚有一定局限性。安全性方面：據(jù)報(bào)道，尤瑞克林的不良反應(yīng)有心慌、惡心、嘔吐、血壓下降、腹痛等，出現(xiàn)率低且輕微，一般僅需放慢給藥速度或稍作對(duì)癥處理就可以消失，無不良后果。本研究在試驗(yàn)組59例患者14d及90d血尿常規(guī)及肝腎功能均未出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，與對(duì)照組比較無差別。對(duì)照組發(fā)生肺部感染5例，梗死灶少量出血2例；試驗(yàn)組肺部感染發(fā)生1例，未發(fā)生梗塞灶出血轉(zhuǎn)化病例，經(jīng)χ2檢驗(yàn)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究入組病例數(shù)尚少有關(guān)，也說明尤瑞克林治療在治療急性缺血性腦卒中是相對(duì)安全的。綜上所述，在目前尚缺乏有效治療方法的情況下，盡早使用尤瑞克林治療急性缺血性卒中不失為一種安全有效的治療手段，值得臨床推廣應(yīng)用。

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