鞠曉華 張金彪 張海霞

山東威海市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 威海 264200

腦梗死后發(fā)生缺血損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)繼發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)及其損傷作用影響腦梗死的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸，在排除感染等情況下，腦梗死患者C反應(yīng)蛋白（C－reactive protein，CRP）在血漿和腦脊液中的濃度均升高，并且其水平與梗死的體積、部位及預(yù)后有關(guān)［1］。一氧化氮（nitric oxide，NO）是體內(nèi)重要的效應(yīng)分子，與血管內(nèi)皮損傷和腦梗死時(shí)的神經(jīng)毒性反應(yīng)等密切相關(guān)［2］。瑞舒伐他汀是近年來上市的降脂藥，除降脂效應(yīng)外，還有抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、抑制炎癥反應(yīng)［3］、降低血管壁氧自由基含量［4］等作用。普羅布考具有調(diào)脂、抗氧化，穩(wěn)定斑塊作用。他汀類與普羅布考合用的調(diào)脂作用國內(nèi)外已有一些報(bào)道，認(rèn)為兩者合用優(yōu)于單用一種藥物［5］。本試驗(yàn)采用隨機(jī)、前瞻性、對(duì)照研究的方法，對(duì)比聯(lián)合應(yīng)用瑞舒伐他汀與普羅布考和單獨(dú)應(yīng)用對(duì)急性期腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的抗氧化、抗炎作用，為臨床上ACI的治療提供新的客觀依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2009－02～2011－02在威海市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者163例，男91例，女72例；年齡48～82歲，平均（64±12）歲；大動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性78例，心源性卒中16例，穿支動(dòng)脈疾病69例。選擇和排除標(biāo)準(zhǔn)：入組標(biāo)準(zhǔn)：符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，并經(jīng)頭部CT或 MRI證實(shí)。還要求滿足以下條件：（1）急性發(fā)病48h內(nèi)入院；（2）有神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；（3）頭部CT或磁共振成像（MRI）證實(shí)有與定位體征一致的腦梗死灶，并排除腦出血；（4）近1個(gè)月內(nèi)未服用降脂藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）半年內(nèi)患心肌梗死、其他血管閉塞性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)者；（2）患各種急慢性炎癥、腫瘤、結(jié)締組織疾病者；（3）嚴(yán)重胃腸疾病或有胃腸手術(shù)史，可能影響藥物吸收者；（4）對(duì)他汀類藥物及普羅布考過敏者；（5）應(yīng)用炎癥抑制藥物及（或）免疫抑制劑者；（6）既往有腦部器質(zhì)性疾病導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙者；（7）明顯的肝腎或心功能衰竭者。163例腦梗死急性期患者隨機(jī)分為4組，A組36例，全觀察期僅給予普通治療；B組40例，每晚加服瑞舒伐他汀10mg；C組42例，每天早晚2次（8∶00，16∶00）服普羅布考250mg；D組45例，聯(lián)合服用瑞舒伐他汀和普羅布考。所有患者均簽屬知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：4組均每天20∶00給予阿司匹林100mg（德國拜耳公司生產(chǎn)）抗血小板聚集、腦保護(hù)劑、活血化瘀、調(diào)控血壓等普通治療；B組：每天20∶00加服瑞舒伐他汀10 mg（英國阿斯利康公司）；C組：每天早晚2次（8∶00，16∶00）加服服普羅布考250mg（齊魯制藥有限公司）；D組：聯(lián)合服用瑞舒伐他汀和普羅布考（服用時(shí)間同B組和C組），連續(xù)給藥14d。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查：所有血液標(biāo)本均采集禁食12h后的晨起空腹肘靜脈血，各組于服藥前及服藥后14d檢測(cè)肝功、肌酶、腎功、血常規(guī)、血脂、空腹血糖（FBG）；收集服藥前及服藥后7d、14d血標(biāo)本，檢測(cè)超敏 CRP （high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）、NO；記錄服藥不良反應(yīng)；血清hs－CRP采用免疫比濁法，試劑購自北京九強(qiáng)公司，正常參考值（0～6）mg／L；血清NO采用硝酸還原酶比色法，試劑購自晶美生物工程有限公司，正常參考值范圍（76.4±16.7）μmol／L。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 腦梗死體積計(jì)算方法：梗死體積（cm3）＝0.5×長(zhǎng)×寬×高，長(zhǎng)、寬由最大梗死面積的最大相互垂直的直徑確定，高由腦梗死的厚度確定。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，主要統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的各統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均以（）表示，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，2組以上比較采用單因素方差分析。分類資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Mann－Whitey U檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。變量間關(guān)系采用相關(guān)與回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 4組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、是否患糖尿病、心臟病、吸煙史、飲酒史、是否有腦卒中家族史等情況等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療前部分白細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝功、腎功、肌酶等生化指標(biāo)比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 4組治療前、后hs－CRP變化比較 見表1。

表1 各組治療前后hs－CRP比較 （，mg／L）

表1 各組治療前后hs－CRP比較 （，mg／L）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05，b P＜0.01；與同組治療7d比較，c P＜0.05；治療后7d和14d與A組比較，d P＜0.05；治療后7d和14dD組與其他組比較，e P＜0.05

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2.34 組治療前后NO變化比較 見表2。

表2 各組治療前后NO的比較 （μmol／L，）

表2 各組治療前后NO的比較 （μmol／L，）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同組治療7d比較，b P＜0.05；治療后7d和14d與 A組比較，c P＜0.05；治療后14dD組與其他組比較，d P＜0.05

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2.4 治療前hs－CRP、NO與梗死體積及治療前神經(jīng)功能缺損評(píng)分相關(guān)分析 hs－CRP與梗死體積呈正相關(guān)（r＝0.724，P＜0.01）；hs－CRP 與 神 經(jīng) 功 能 缺 損 評(píng) 分 呈 正 相 關(guān) （r＝0.437，P＝0.001）。NO與梗死體積呈顯著負(fù)相關(guān)（r＝－0.797，P＜0.01）；NO與神經(jīng)功能缺損評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.342，P＝0.007）。hs－CRP越高、NO越低，梗死體積越大，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

2.5 不良反應(yīng) 未出現(xiàn)肌痛及嚴(yán)重腹瀉。

3 討論

在缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)，自由基和其他有害化學(xué)基因增多，導(dǎo)致線粒體的功能障礙，加重興奮毒性，促進(jìn)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA過氧化損傷和炎癥反應(yīng)等［6］。C－反應(yīng)蛋白是機(jī)體在炎癥或組織損傷時(shí)由肝臟合成的一種急性蛋白。不僅是血管炎癥的標(biāo)記物，而且也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、演變、進(jìn)展的促進(jìn)因子，與缺血性卒中的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。檢測(cè)超敏C－反應(yīng)蛋白是一種評(píng)價(jià)極低水平炎癥信息的方法［7］。研究表明，血清hs－CRP水平增高是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而高h(yuǎn)s－CRP水平合并其他危險(xiǎn)因素會(huì)顯著增高缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［8］。本研究結(jié)果顯示，ACI患者治療前血清hs－CRP水平顯著高于正常參考值（P＜0.01），治療7d、14d后血清hs－CRP水平明顯下降（P＜0.05；P＜0.01）；治療前hs－CRP水平與梗死體積以及治療前神經(jīng)功能缺損評(píng)分做相關(guān)分析表明：hs－CRP與梗死體積呈正相關(guān)（r＝0.724，P＜0.01）；hs－CRP與神經(jīng)功能缺損評(píng)分呈正相關(guān)（r＝0.437，P＝0.001），進(jìn)一步證實(shí)hs－CRP可能參與了 ACI的發(fā)病過程，并且與病情的嚴(yán)重程度均顯著相關(guān)。

NO是由左旋精氨酸和分子氧在NO合成酶（NOS）催化下生成的，是一種正常生理狀態(tài)下即存在的信息分子，其可抑制血小板聚集、改善血流灌注和減少缺血性損傷，增加血液纖溶性、降低纖維蛋白原的含量、抑制黏附分子對(duì)炎性細(xì)胞的黏附作用等。有研究［9］表明，CRP可誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白－1的產(chǎn)生和減少NOS的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，同時(shí)可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制劑－1的表達(dá)及生物活性，導(dǎo)致NO降低，促進(jìn)循環(huán)纖溶系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致血栓形成。而低水平的NO可使炎性因子大量生成與分泌，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量CRP，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈硬化斑塊的不穩(wěn)定，加速血栓形成。本研究亦顯示，ACI患者治療前血清NO含量較正常參考值明顯降低（P＜0.01）；NO與梗死體積呈顯著負(fù)相關(guān)（r＝－0.797，P＜0.01）；NO與神經(jīng)功能缺損評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.342，P＝0.007）；治療7d和14d后血清NO含量較治療前明顯升高（P＜0.05），提示ACI患者存在著血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失常和動(dòng)脈血管的炎癥反應(yīng)。另外，有研究表明［10］，血液中升高的NO能夠改變紅細(xì)胞膜的流動(dòng)性，改善缺血腦組織的氧供。

瑞舒伐他汀是近年來上市的降脂藥，是他汀類藥物的一種，目前臨床上也主要用于高血脂癥和高膽固醇血癥方面的治療［11］。有研究表明，瑞舒伐他汀可抑制炎癥反應(yīng)，降低血管壁氧自由基含量，抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用等［3-12］。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用瑞舒伐他 汀治療 7d、14d后 hs－CRP明顯下降，而NO明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療7d、14d后，瑞舒伐他汀組與普通治療組比較，瑞舒伐他汀組hs－CRP明顯下降明顯，而NO明顯升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。普羅布考除了具有較強(qiáng)的降脂作用外，其還具有較強(qiáng)的抗炎、抗氧化作用。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用普羅布考治療7d、14d后hs－CRP明顯下降，而NO明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療7d、14d后，普羅布考組與普通治療組比較，普羅布考組hs－CRP明顯下降明顯，而NO明顯升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。普羅布考的抗炎作用也可能與其增加NO水平有關(guān)，但是二者之間的關(guān)系仍有待于研究。瑞舒伐他汀和普羅布考在調(diào)脂的同時(shí)都具有抗氧化、抗炎作用作用，在ACI患者中兩者聯(lián)合使用能否產(chǎn)生協(xié)同的抗氧化、抗炎作用，目前國內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道甚少。本研究顯示，在ACI患者中瑞舒伐他汀和普羅布考聯(lián)合治療組，在降低hs－CRP及升高NO方面明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用瑞舒伐他汀和普羅布組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P＜0.05）。本研究?jī)H觀察了急性期腦梗死的情況，仍需進(jìn)一步觀察瑞舒伐他汀和普羅布考聯(lián)合治療是否能改善患者的預(yù)后及是否能減少腦梗死的發(fā)生率。

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