宗登偉 郭晨陽(yáng) 黎海亮 程洪濤 肖金成 胡鴻濤 鄭琳 孟艷莉

肝轉(zhuǎn)移是影響胃癌預(yù)后的重要因素。大多數(shù)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，5年生存率低于10%［1，2］。失去手術(shù)機(jī)會(huì)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為全身靜脈化療，而全身靜脈化療效果差［3，4］。肝轉(zhuǎn)移瘤血供為肝動(dòng)脈，正常肝組織血供為門(mén)靜脈，因此，胃癌肝轉(zhuǎn)移可行肝動(dòng)脈化療栓塞［5］。文獻(xiàn)表明，肝動(dòng)脈藥物灌注療效優(yōu)于全身靜脈化療［6］。本研究對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞加藥物灌注治療，分析治療效果、生存率和生存期，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年4月至2007年4月40例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中男29例，女11例;年齡44～75歲，平均年齡62歲。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)病理及影像學(xué)確診為胃癌肝轉(zhuǎn)移;(2)無(wú)肝外轉(zhuǎn)移或有肝外轉(zhuǎn)移，但肝轉(zhuǎn)移是影響患者生存期的主要矛盾;(3)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;(4)ECOG評(píng)分≤2分;(5)白細(xì)胞(WBC)≥3.5×109/L，血小板≥50×109/L，膽紅素 ＜ 正常值上限 1.5倍，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)＜正常值上限3倍，肌酐＜120 μmol/L，PT延長(zhǎng)＜4 s;(6)無(wú)周?chē)窠?jīng)病變，無(wú)心肺功能衰竭，無(wú)嚴(yán)重冠心病。

1.2 治療方法 常規(guī)Seldinger方法穿刺右股動(dòng)脈，行腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈造影明確病灶供血?jiǎng)用}、大小、分布及血供情況，確定栓塞劑用量，先行肝動(dòng)脈化療栓塞:超液化碘油2～10 ml，奧沙利鉑(樂(lè)沙定)50 mg;栓塞完畢后用肝素鹽水封閉造影導(dǎo)管，尾部接三通，固定導(dǎo)管并包扎，患者送回病房，繼續(xù)行肝動(dòng)脈灌注化療(TAI)，用藥:奧沙利鉑(樂(lè)沙定)0.1加入5% 葡萄糖500 ml經(jīng)導(dǎo)管勻速泵入(2 h)，CF 0.3加入5% 葡萄糖250 ml靜脈滴注(2 h)，5-Fu 1.5/m2加入5% 葡萄糖 500 ml經(jīng)導(dǎo)管勻速泵入(44 h)，灌注完畢后拔出導(dǎo)管，局部加壓包扎12 h。灌注同時(shí)給予止吐、保護(hù)胃黏膜、保肝及對(duì)癥支持治療藥物。間隔4周重復(fù)上述治療。出現(xiàn)下列情況時(shí)停止治療:(1)疾病進(jìn)展;(2)出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng);(3)患者要求終止治療;(4)能夠行外科切除或射頻消融治療。

1.3 療效評(píng)價(jià) 采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。(1)目標(biāo)病灶評(píng)價(jià):完全緩解(CR):所有目標(biāo)病灶消失;部分緩解(PR):基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%;病變進(jìn)展(PD):基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶;病變程度(SD):基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)到PR或有增加但未達(dá)到PD。(2)非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià):CR:所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物水平正常;SD:一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和(或)腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在;PD:出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和(或)存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展?？傆行?CR+PR。

1.4 隨訪 一般檢查(體重，ECOG評(píng)分)，實(shí)驗(yàn)室檢查(肝腎功能，凝血四項(xiàng)，腫瘤標(biāo)記物，包括CEA、CA199)，心電圖，胸部CT平掃，腹部增強(qiáng)CT。影像學(xué)資料隨訪至患者死亡。

2 結(jié)果

2.1 療效 本組40例共治療115周期(1～6周期，平均2.9周期)。CR 4例(10%)(圖1)，PR 20例(50%)(圖2)，SD 8例(20%)，PD 8例(20%)，總有效率60%。失去隨訪2例(5%)。

圖1 患者，女，46歲，胃癌肝轉(zhuǎn)移，行4周期治療后復(fù)查CT病變消失

2.2 生存率 至2010年4月，死亡30例(死于全身多發(fā)轉(zhuǎn)移惡病質(zhì)13例，死于肝昏迷7例，死于消化道大出血7例，死于肝腎綜合征3例)，失去隨訪2例，存活8例。1年生存率78%，2年生存率52%，3年生存率23%。從介入治療始中位生存期25個(gè)月，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期17個(gè)月。

圖2 患者，男，61歲，胃癌肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，行2周期治療后復(fù)查CT，病變內(nèi)碘油沉積好，病變明顯縮小

2.3 并發(fā)癥 40例119周期治療中，大部分在化療栓塞后出現(xiàn)栓塞后綜合征(發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛)，給予對(duì)癥治療后1～7 d消失。出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制5例，在第2周期出現(xiàn)2例，在第4周期出現(xiàn)3例，給予粒細(xì)胞集落刺激因子(里亞金針，300 μg)，治療后均在5 d內(nèi)恢復(fù)正常，無(wú)患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。出現(xiàn)Ⅲ度消化道反應(yīng)8例，主要表現(xiàn)為腹瀉，5例給予蒙脫石散(思密達(dá))后2 d恢復(fù)正常，3例給予易蒙停口服2 d后恢復(fù)正常，無(wú)患者出現(xiàn)Ⅳ度消化道反應(yīng)。40例無(wú)1例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

肝轉(zhuǎn)移是影響胃癌預(yù)后的重要因素。肝臟轉(zhuǎn)移瘤控制能延長(zhǎng)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者生存期［3］。正常肝臟營(yíng)養(yǎng)血供主要是門(mén)靜脈提供，而肝腫瘤主要是肝動(dòng)脈提供［5］。肝動(dòng)脈灌注化療使肝臟的藥物濃度為全身的100～400倍，而瘤區(qū)藥物濃度高于正常肝組織5～20倍。TACE能夠提高腫瘤病灶的藥物濃度，其有效率高于全身化療［6］。本研究采用TACE+TAI治療轉(zhuǎn)移性肝癌的優(yōu)點(diǎn)為:奧沙利鉑(樂(lè)沙定)+超液化碘油行TACE，并在TACE后經(jīng)留置動(dòng)脈導(dǎo)管的給藥方式，兼顧化療藥的全身總劑量、原發(fā)病灶的局部藥物濃度、以及轉(zhuǎn)移性肝癌主要為肝動(dòng)脈供血的特點(diǎn)。本研究患者有效率達(dá)60%，明顯優(yōu)于靜脈化療，表明該治療方法有效。

文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)肝動(dòng)脈給予化療藥物，首過(guò)效應(yīng)明顯，可以提高肝內(nèi)化療藥物濃度，同時(shí)可以在肝臟內(nèi)清除，可以明顯減少肝外器官對(duì)藥物的吸收量，從而降低全身不良反應(yīng)［6］。該研究5例出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，給予給予升白細(xì)胞藥物治療后均在5 d內(nèi)恢復(fù)正常，無(wú)患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制;8例出現(xiàn)Ⅲ度消化道反應(yīng)，對(duì)癥治療后均在短期恢復(fù)正常，無(wú)患者出現(xiàn)Ⅳ度消化道反應(yīng);無(wú)因不良反應(yīng)而減少藥物用量。

本研究存在一定局限性。本研究沒(méi)有設(shè)立靜脈化療對(duì)照組，只是與既往文獻(xiàn)報(bào)道靜脈化療相比較［3－5］。根據(jù)肝轉(zhuǎn)移瘤供血特點(diǎn)，動(dòng)脈內(nèi)藥物灌注及化療栓塞在藥物濃度及阻斷腫瘤供血方面優(yōu)于靜脈化療［6］。

肝動(dòng)脈藥物灌注加化療栓塞治療胃癌肝轉(zhuǎn)移是一種有效的治療方法。近來(lái)報(bào)道經(jīng)肝動(dòng)脈注入放射性微粒及基因藥物治療原發(fā)性肝癌及肝轉(zhuǎn)移癌，可以延長(zhǎng)治療周期和提高療效［7］。也有報(bào)道加用分子靶向藥物治療胃癌肝轉(zhuǎn)移，取得令人鼓舞療效［8］。

1 Kakeji Y，Maehara Y，Tomoda M，et al.long-term survival of patients with stage IV gastric carcinoma.Cancer，1998，82:2307-2311.

2 Yagi Y，Seshimo A，Kameoka S.Prognostic factors in stage IV gastric cancer:univariate and multivariate analyses.Gastric Cancer，2000，3:71-80.

3 Cho BC，Kim JH，Kim CB，et al.Paclitaxel and leucovorin-modulated infusional 5-fluorouraci combination chemotherapy for metastatic gastric cancer.Oncol Rep，2006，15:621-627.

4 Lee KW，Im SA，Yun T，et al.Phase I trial of low-dose paclitaxel and cis-platin in patients with advanced gastric cancer.Jpn J Clin Oncol，2005，35:720-726.

5 Shi GF，Wang Q，Li ZG，et al.Blood supply of liver metastatic tumors observed by both CT arterial portography via superior mesenterica arterial and multi-slice spiral CT perfusion imaging.Chinese Journal of Cancer，2007，26:1257-1262.

6 Sugurdson ER，Ridge JA，Kemeny N，et al.Tumor and liver drug uptake following hepatic artery and portal vein infusion in man.J Clin Oncol，1987，5:1836-1840.

7 Penuelas I，Mazzolini G，Boan JF，et al.Positron emission tomography imaging of adenoviral-mediated transgene expression in liver cancer patients.Gastroenterology，2005，128:1787-179.

8 Braunann C，Winkler G，Rogalla P，et al.Prevention of disease progression in a patient with a gastric cancer re-recurrence.Outcome after intravenous treatment with the novel antineoplastic agent taurolidine.Report of a case.World J Surg Oncol，2006，4:34.