蕭劍軍，彭杰文，賀景煥，江小梅，殷兆鋒

中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤中心化療科，廣東中山 528403

在絕大數(shù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，輔助化療或姑息化療中已使用了含有蒽環(huán)及紫杉類的方案，因此對(duì)于蒽環(huán)及紫杉類耐藥的多線難治性乳腺癌的治療成為了臨床的難題，目前尚無最佳的治療策略，治療目的是控制癥狀及延緩腫瘤進(jìn)展[1]。三陰乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中占15%，它們沒有表達(dá)雌激素、孕激素和Her-2受體，具有特殊的生物學(xué)特點(diǎn)，缺乏有效的治療靶點(diǎn)，臨床上常常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、生存時(shí)間短等[2]。一項(xiàng)回顧性研究顯示鉑類在TNBC的有效性明顯高于非TNBC[3]，可能是由于TNBC存在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷，因此TNBC可能對(duì)其他烷化劑也敏感[4]。來自Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示在復(fù)發(fā)難治性乳腺癌中，異環(huán)磷酰胺（IFO）單藥的有效率約為23%[5]，而聯(lián)合長春瑞濱的有效率約52%，主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性，并且可以耐受及可管理的[6]。Aziz等[7]學(xué)者證實(shí)在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中依托泊苷（VP-16）單藥有效率約為30%，而對(duì)于初治的患者，其有效率高達(dá)57%。

IFO是一種細(xì)胞周期非特異性烷化劑，而VP-16是細(xì)胞周期特異性藥物，兩種藥物的抗腫瘤機(jī)制不同以及不存在交叉耐藥，盡管兩者在血液學(xué)毒性方面有疊加。本文回顧性分析異環(huán)磷酰胺和依托泊苷聯(lián)合方案（IE）在多線難治性乳腺癌中的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，年齡不超過65歲，ECOGPS評(píng)分≤2，既往接受過蒽環(huán)和紫杉類化療，不同時(shí)合并有中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，至少有一個(gè)可評(píng)價(jià)病灶，中性粒細(xì)胞＞1.5×109/L，血小板＞100×109/L，轉(zhuǎn)氨酶＜2.5倍正常上限，肌酐＜1.5倍正常上限。

1.2 一般資料

收集中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院2003年1月～2009年12月診治的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，符合試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)者共有42例。中位年齡為 55.3 歲（33～65 歲），37例（88.1%）為絕經(jīng)后女性，常見的轉(zhuǎn)移部位依次是淋巴結(jié)30例（71.4%）、骨28例（66.7%）、肺 22例（52.4%）和肝 16例（38.1%）；35例（83.3%）出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上器官轉(zhuǎn)移，TNBC的病例有10例，所有患者既往均接受過蒽環(huán)和紫杉類藥物化療，并接受過二線以上方案化療。

1.3 治療方案

IFO 1.5 g/m2，1～5 d 靜脈滴注 3 h；美司鈉（Mesna）400 mg，靜脈推注， 于 IFO 靜滴時(shí) 1～5 d 為 0、4、8 h；1～3 d 靜脈滴注VP-16 100 mg/m2；每4周為1個(gè)療程，如果出現(xiàn)劑量限制性毒性可進(jìn)行劑量調(diào)整，整個(gè)化療周期不超過6個(gè)療程。對(duì)于預(yù)計(jì)出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)超過20%的患者，化療后行預(yù)防性升白治療。

1.4 療效判定

有效性分析，療效評(píng)價(jià)參考RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)，所有病灶均消失為完全緩解（CR），靶病灶最長徑之和縮小不低于30%為部分緩解（PR），增加超過20%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展（PD），介于部分緩解與進(jìn)展之間為穩(wěn)定（SD）。緩解持續(xù)時(shí)間是指獲得CR或PR的患者從接受治療之時(shí)算起直到出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展?？陀^緩解率（ORR）是指獲得CR與PR患者的比例。臨床獲益率是指獲得CR、PR與SD患者的比例。無進(jìn)展時(shí)間（TTP）表示患者接受治療之時(shí)直到出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡。

1.5 毒性分級(jí)評(píng)價(jià)

參照常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）[8]：包括心臟毒性、肺毒性、腎毒性等，將其分為0級(jí)、正常、正常/標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)（WNL）、無。一級(jí)為輕度毒性，二級(jí)為中度毒性，三級(jí)為重度毒性，四級(jí)為不能活動(dòng)，威脅生命的毒性，五級(jí)為死于毒性。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

42例患者接受的化療周期總數(shù)為213個(gè)療程，平均為5.1個(gè)療程；IFO的劑量強(qiáng)度為75%，VP-16的劑量強(qiáng)度為80%。42例均符合化療有效性及安全性分析，其中CR、PR、SD和PD分別是 3例 （7.1%）、8例 （19.1%）、13例 （30.9%）和 18例（42.9%）；ORR 為 26.2%（11/42）， 臨床獲益率為 57.1%（24/42），平均緩解持續(xù)時(shí)間為5.3個(gè)月，TTP為4.3個(gè)月。10例TNBC 患者，其 CR、PR、SD 和 PD 分別是 1例（10.0%）、3例（30.0%）、3 例（30.0%）和 3 例（30.0%），ORR 為 40.0%（4/10），臨床獲益率為70.0%（7/10），平均緩解持續(xù)時(shí)間為5.8個(gè)月，TTP為5.0個(gè)月。

2.2 毒副反應(yīng)

IE聯(lián)合方案常見的毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性，其中以3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少最常見（52.4%），其次是3～4級(jí)血小板減少（28.6%），血液學(xué)毒性是導(dǎo)致化療劑量強(qiáng)度下降及化療推遲的主要原因；而非血液毒性相對(duì)少見，大部分治療相關(guān)性毒副反應(yīng)是輕中度，基本上可以耐受，見表1。未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。

表1 治療相關(guān)毒副反應(yīng)總結(jié)（例）Tab.1 Summary of treatment-related adverse events（case）

3 討論

盡管乳腺癌早期篩查和術(shù)后輔助治療手段的不斷改進(jìn)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍然常見。蒽環(huán)及紫杉類藥物是乳腺癌最有效的藥物，單藥有效率為20%～40%，而聯(lián)合方案的有效率高達(dá)70%～80%[9]，常用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一、二線化療。對(duì)于蒽環(huán)及紫杉耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，有效的化療方案很少，CECOG推薦對(duì)于蒽環(huán)及紫杉耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可選擇卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱及Ixabepilone單藥或聯(lián)合方案[10]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究利用卡培他濱單藥治療對(duì)紫杉耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其有效率約為15%，無進(jìn)展時(shí)間為3.5個(gè)月，其毒副反應(yīng)為輕中度[11]。在本研究中，42例乳腺癌均對(duì)蒽環(huán)及紫杉類耐藥，且為多線治療后進(jìn)展，IE聯(lián)合方案的有效率約為26.2%，無進(jìn)展時(shí)間約為4.3個(gè)月，伴有明顯的血液學(xué)毒性。西班牙一項(xiàng)研究（吉西他濱與長春瑞濱聯(lián)合方案與長春瑞濱單藥比較）發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案的客觀緩解率 （36%vs 26%）、無進(jìn)展時(shí)間（6.0個(gè)月vs 4.0個(gè)月）明顯高于單藥，而總生存沒有明顯優(yōu)勢及更高的毒副反應(yīng)[12]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)Ixabepilone與卡培他濱聯(lián)合方案的客觀緩解率（35%vs 14%）、無進(jìn)展時(shí)間（5.8個(gè)月vs 4.2個(gè)月）明顯高于卡培他濱單藥，同樣聯(lián)合方案的毒副反應(yīng)更加明顯[13]。筆者發(fā)現(xiàn)以上兩個(gè)聯(lián)合方案的有效性高于本研究的IE方案。目前證據(jù)顯示聯(lián)合方案的緩解率及無進(jìn)展時(shí)間明顯優(yōu)于單藥，但兩者的總生存情況沒有差異，但聯(lián)合方案的毒副反應(yīng)更加顯著[14]。因此，在晚期乳腺癌治療中，單藥序貫或聯(lián)合方案之間的選擇仍有較大爭議，在方案的選擇上，需要權(quán)衡所選方案的利與弊。對(duì)合并多個(gè)內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移、全身癥狀明顯以及一般狀況好的患者，聯(lián)合方案是一個(gè)合理的選擇，因?yàn)槟茌^快降低腫瘤負(fù)荷，減輕腫瘤相關(guān)癥狀及延緩進(jìn)展。

目前，在乳腺癌中IFO的給藥方式仍有爭議。本研究IFO的用法是靜脈滴注3 h，其有效率約為26.2%，臨床獲益率為57.1%。Christian等[15]學(xué)者將IE方案中的IFO改為靜滴1 h，其客觀緩解率約為22%，臨床獲益率約為44%。而來自土耳其的研究將IE方案中的IFO改為持續(xù)靜滴24 h，其客觀緩解率約為23%，臨床獲益率約為51.3%[16]。來自肉瘤的研究顯示IFO靜脈滴注2～3 h比持續(xù)滴注更長時(shí)間的有效性更高[17]。盡管3個(gè)研究之間存在著差異，不能簡單地直接比較，但異環(huán)磷酰胺作為一種濃度依賴性細(xì)胞周期非特異性藥物，并且根據(jù)來自軟組織肉瘤的相關(guān)研究結(jié)果，筆者認(rèn)為IFO靜滴3 h可能是一個(gè)更加合理的給藥方式，因?yàn)榀熜Р唤档?，且患者?fù)擔(dān)明顯減輕。

TNBC具有特殊的生物學(xué)特點(diǎn)，缺乏有效的治療靶點(diǎn)，目前缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[2-3]。本實(shí)驗(yàn)顯示在TNBC中，IE聯(lián)合方案的有效性似乎更高，其分子機(jī)制尚未明確。三陰乳腺癌是一種BRCA-1相關(guān)腫瘤，其存在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷，導(dǎo)致基因不穩(wěn)定性，暗示其可能對(duì)某種化療藥物有效[5]。體外研究顯示烷化劑鉑類及絲裂霉素通過引起DNA雙鏈間交叉相連、VP-16通過引起DNA雙鏈斷裂在三陰乳腺癌中發(fā)揮有效的抗腫瘤作用[18-20]。筆者的研究進(jìn)一步增加了IFO及VP-16在TNBC體外研究的證據(jù)，但需要更大規(guī)模的研究加以證實(shí)。

多線難治性乳腺癌常合并多個(gè)內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移，一般狀態(tài)稍差，對(duì)聯(lián)合方案化療的耐受性可能降低。本研究顯示IE聯(lián)合方案的副反應(yīng)主要是血液學(xué)毒性，表現(xiàn)在3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，是IE方案劑量調(diào)整最主要的原因，IFO的劑量強(qiáng)度為75%，VP-16的劑量強(qiáng)度為80%。本試驗(yàn)通過降低劑量強(qiáng)度、推遲化療時(shí)間及預(yù)防性升白細(xì)胞治療等提高聯(lián)合方案化療的耐受性?？傮w而言，IE聯(lián)合方案的毒副反應(yīng)是可以管理的，但是增加了治療費(fèi)用。

綜上所述，在多線難治性乳腺癌中，尤其是三陰乳腺癌，異環(huán)磷酰胺與依托泊苷聯(lián)合方案可能是一個(gè)有效的化療方案，并且其主要毒副反應(yīng)是可管理的。

[1]Cardoso F,Di Leo A,Lohrisch C,et al.Second and subsequent lines of chemotherapy for metastatic breast cancer:what did we learn in the last two decades[J].Ann Oncol,2002,13(2):197-207.

[2]Susan Cleator,Wolfgang Heller,R Charles Coombes.Triple-negative breast cancer:therapeutic options[J].Lancet Oncol,2007,8:235-244.

[3]羅湘,史艷俠,李志銘,等.三陰乳腺癌的臨床病理特征和預(yù)后分析[J].中國癌癥雜志,2009,19(7):517-22.

[4]Sirohi B,Arnedos M,Popat S,et al.Platinum-Based Chemotherapy in Triple-Negative Breast Cancer[J].Ann Oncol,2008,19(11):1847-1852.

[5]Kennedy RD,Quinn JE,Mullan PB,et al.The role of BRCA1 in the cellular response to chemotherapy[J].JNatl Cancer Inst,2004,96:1659-1668.

[6]Bisagni G,Boni C,Manenti AL,et al.Ifosfamide bolus followed by five days continuous infusion in extensively pretreated patients with advanced breast cancer:a phase II study[J].Tumori,1998,84(6):659-61.

[7]Aziz Z,Rehman A,Qazi S.Ifosfamide and vinorelbine in metastatic breast cancer in patients with prior anthracycline therap y[J].Cancer Chemother Pharmacol,1999,44(Suppl):9-12.

[8]渋谷昌彥.新的藥物毒副反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn):NCI-CTC2.0版本[J].日本醫(yī)學(xué)介紹,2001,22(11):483-486.

[9]Devita VT Jr,Hellman S,Rosenberg SA.Cancer:Principles and Practices of Oncology[M].5th ed.Philadelphia:Lippincott-Raven,1997:1541-57.

[10]Beslija S,Bonneterre J,Burstein HJ,et al.Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer[J].Ann Oncol,2009,20(11):1771-85.

[11]Reichardt P,Von Minckwitz G,Thuss-Patience PC,etal.Multicenter phase IIstudy of oral capecitabine(XelodaR)in patients with metastatic breast cancer relapsing after treatment with a taxane-containing therapy[J].Ann Oncol,2003,14(8):1227-1233.

[12]Martín M,Ruiz A,Muoz M,et al.Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes:final results of the phase IIISpanish Breast Cancer Research Group(GEICAM)trial[J].Lancet Oncol,2007,8(3):219-225.

[13]Thomas ES,Gomez HL,Li RK,et al.Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment[J].JClin Oncol,2007,25(33):5210-5217.

[14]Fossati R,Confalonieri C,Torri V,et al.Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer:a systematic review of published randomized trials involving 31 510 women[J].J Clin Oncol,1998,16:3439-3460.

[15]Christian M,Peter W,Jutta B,et al.Ifosfamide/etoposide and mesnauroprotection in advanced breast cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,1990,26(Suppl):S87-S90.

[16]Kiraz S,Baltali E,Güler N,et al.Ifosfamide and etoposide in previously treated patients with advanced breast cancer[J].Tumori,1997,83(2):604-607.

[17]Patel S,Vadhan-Raj S,Papadopoulos N,et al.High-dose ifosfamide in bone and soft-tissue sarcomas:Results of phase II and pilot studies–Dose response and schedule dependence[J].J Clin Oncol,1997,15:2378-2384.

[18]Moynahan ME,Cui TY,Jasin M.Homology-directed dna repair,mitomycin-c resistance,and chromosome stability is restored with correction of a Brcal mutation[J].Cancer Res,2001,61:4842-4850.

[19]Bhattacharyya A,Ear US,Koller BH,et al.The breast cancer susceptibility gene BRCA1 is required for subnuclear assembly of Rad51 and survival following treatment with the DNA cross-linking agent cisplatin[J].JBiol Chem,2000,275:899-903.

[20]Quinn JE,Kennedy RD,Mullan PB,et al.BRCA1 functionsasa dierential modulator of chemotherapy-induced apoptosis[J].Cancer Res,2003,63:6221-6228.