黃守杰,張雪峰,黃鴻江,姜漢民,王一軍,蔡加平,楊昌林,王忠澤,吳 婷,朱鳳才,張 軍,夏寧邵

2.江蘇省疾病預(yù)防與控制中心;

3.廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心;

4.江蘇省東臺市疾病預(yù)防與控制中心

戊型肝炎(Hepatitis E,HE,簡稱“戊肝”)是由戊型肝炎病毒(hepatitis Evirus,HEV)引起的病毒性肝炎,既往稱為腸道傳播的非甲非乙型肝炎,在世界范圍內(nèi)廣泛流行,發(fā)展中國家流行更廣[1-3]。我國是戊肝的高流行區(qū)之一,自1982發(fā)現(xiàn)戊肝病例以來至今已報道了十余次戊肝暴發(fā)流行,其中1986-1988年在新疆南部曾發(fā)生史上最大規(guī)模的一次戊肝暴發(fā),119 280人發(fā)病,707例患者死亡[4]。與其它病毒性肝炎相比,戊肝死亡率較高,約為0.5%～3%,孕婦感染戊肝后死亡率高達(dá)20%,而在近期烏干達(dá)的暴發(fā)性戊肝流行過程中,0～2歲兒童的死亡率為13%[5]。對于具有基礎(chǔ)性慢性肝病的病人來說,重疊感染戊肝病毒會導(dǎo)致病情加重,死亡率可高達(dá)70%[6]。

在我國,急性戊肝約占臨床散發(fā)性病毒性肝炎的12.3%～43.1%不等[7-8],對散發(fā)型戊型肝炎臨床特點的了解一般來源于城市中心醫(yī)院的臨床病例調(diào)查,由于各種選擇性偏倚的存在,無法全面地反映散發(fā)型戊肝的全貌。本研究在江蘇省東臺市的十個鄉(xiāng)鎮(zhèn)建立了基于市、鎮(zhèn)、村各級醫(yī)療點的疑似肝炎主動監(jiān)測系統(tǒng),進(jìn)行了連續(xù)12個月的監(jiān)測,較全面地了解了江蘇農(nóng)村水網(wǎng)地區(qū)散發(fā)型戊型肝炎臨床特征。

1 材料與方法

1.1 對象 研究對象來自江蘇東臺十個鄉(xiāng)鎮(zhèn)2006年10月1日至2007年9月30日期間肝炎主動監(jiān)測[9]的病例。具有:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)超過2.5倍正常值上限(ULN);至少兩份系列血;首次就診時間距發(fā)病時間在21d之內(nèi)。

1.2 方法

1.2.1 HEV RNA檢測 取250μL的血清用T rizol試劑(GIBCO公司)按其操作說明提取,加入反轉(zhuǎn)錄引物后20μL體積,AMV反轉(zhuǎn)錄酶42℃反轉(zhuǎn)錄40min[10]。

1.2.2 肝炎分型檢測 檢測血清中抗-HAV IgM、HBs-Ag 、抗-HBc IgM、抗-HCV Ig 、抗-HEV IgG 和IgM分別用北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司提供的甲肝IgM試劑盒、乙肝表面抗原試劑盒、乙肝核心抗體試劑盒、丙肝抗體試劑盒、戊肝IgG和IgM試劑盒檢測。檢測及結(jié)果判定均按試劑盒各自的操作說明完成。

1.2.3 ALT檢測 血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的酶活濃度采用北京中生北控公司提供的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶試劑盒檢測。檢測及結(jié)果判定均按試劑盒的操作說明完成。

1.2.4 病例診斷標(biāo)準(zhǔn) 戊型肝炎病例確診標(biāo)準(zhǔn)參照2009年衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(WS 301-2008)“戊型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)”、“中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會”制定的“戊型病毒性肝炎診療規(guī)范”[11]以及葛蘭素史克公司(GSK)在尼泊爾進(jìn)行的戊型肝炎疫苗Ⅱ期臨床試驗時所使用的戊型肝炎病例確診標(biāo)準(zhǔn)[12],確定本研究的戊肝病例。急性乙肝病例確診標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(WS 299-2008)“乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)”,確定本研究的急性乙肝病例。

1.3 數(shù)據(jù)處理 EXCEL 2007建立數(shù)據(jù)庫,SPSS18.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用卡方或Fisher精確概率法,計量資料采用t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 病例選擇 符合1.1所述標(biāo)準(zhǔn)的病例271例,其中單純戊肝75例(28.0%),單純急性乙肝25例(9.2%),丙肝 3例(1.1%),甲肝2例(0.7%),戊肝和乙肝混合感染16例(5.9%),丙肝和乙肝混合感染1例(0.4%),其余148例未檢出甲-戊肝炎病毒指標(biāo)。本文選擇75例單純戊肝和25例單純急性乙肝進(jìn)行臨床特征比較。

2.2 發(fā)病年齡和性別比較 75例戊肝平均發(fā)病年齡為56.3±13.1歲,25例急性乙肝為43.0±12.5歲,戊肝的平均發(fā)病年齡較急性乙肝大(t=4.4723,P＜0.0001)。戊肝病例男女比例為3.2∶1,急性乙肝為1.8∶1,均為男性高于女性。

2.3 臨床癥狀和體征比較 戊肝和急性乙肝病例常見的臨床癥狀和體征基本相當(dāng),除乏力和納差外,多為尿黃、厭油、惡心和腹脹等(表1)。戊肝表現(xiàn)尿黃、鞏膜黃疸癥狀比急性乙肝更多見(P＜0.05)。

2.4 肝臟損傷程度比較 單純戊肝病例ALT峰值均數(shù)為16.6±2.5ULN,急性乙肝為10.8±2.6 ULN,顯示戊肝對肝臟的損傷程度比急性乙肝嚴(yán)重,但差異無顯著性(t=1.9659,P=0.0521)。由于散發(fā)型戊肝平均發(fā)病年齡比急性乙肝大,戊肝多見于中老年,而急性乙肝多見于中青年,為了排除年齡和性別的混雜因素,通過年齡(差距5歲之內(nèi))和性別對戊肝和急性乙肝病例進(jìn)行1∶1匹配,共形成20對戊肝-急性乙肝配對,戊肝病例ALT峰值均數(shù)為29.8±2.2ULN,急性乙肝為11.7±2.6ULN,經(jīng)配對t檢驗,相近年齡和性別人群中,戊肝比急性乙肝對肝臟的損傷程度嚴(yán)重(t=3.5978,P=0.0019)。

表1 戊肝與急性乙肝病例臨床癥狀和體征比較Table1 Comparision of clinical symptoms in acute hepatitis E and B

2.5 病程比較 75例戊肝病例平均病程為42.2±29.3 d,25例急性乙肝病例為26.1±13.6 d,表明戊肝病程較急性乙肝長(t=3.7249,P=0.0003)。

3 討 論

本研究在江蘇東臺10個鄉(xiāng)鎮(zhèn)建立了基于各級醫(yī)療點的疑似肝炎主動監(jiān)測系統(tǒng),進(jìn)行了連續(xù)12個月的監(jiān)測。急性肝炎病例中,戊型肝炎最常見(28.0%),急性乙肝次之(9.2%),甲型肝炎罕見(0.7%)。戊肝已成為急性病毒性肝炎的第一大致病因素,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于急性乙肝,可能與我國近10年來計劃免疫乙肝疫苗有關(guān)。因此,開發(fā)和研制出戊肝疫苗,通過接種疫苗來保護(hù)廣大易感人群具有重要的意義。2010年9月,我國廈門大學(xué)研制的重組戊型肝炎疫苗(大腸桿菌)已順利完成11.3萬人的Ⅲ期臨床試驗,結(jié)果顯示該疫苗具有較好的安全性,同時可以有效預(yù)防戊型肝炎的發(fā)生[13],為防治戊肝帶來了曙光。

戊型肝炎平均發(fā)病年齡高于急性乙肝,散發(fā)型戊肝多見于中老年人群,急性乙肝則多見于中青年;戊肝男女比例為3.2∶1,急性乙肝為1.8∶1,均為男性多于女性,這可能與男性社會活動較多,接觸感染的機(jī)會較多有關(guān)。人群分布情況分析與國內(nèi)外大部分學(xué)者的調(diào)查結(jié)果基本吻合[14-15]。

消除年齡性別混雜因素后配比分析顯示,相近年齡相同性別的人群戊肝病例ALT峰值和病程均大于急性乙肝,提示戊肝對肝臟暫損害比急性乙肝更為嚴(yán)重,時間更長。戊肝發(fā)病屬于急性發(fā)作,其病死率較其他類型的肝炎高,為1%～3%,尤其是孕婦(特別是懷孕6-9個月的孕婦)的病死率可高達(dá)15%～25%[16],若不及時診治可能危及生命;而急性乙肝大部分轉(zhuǎn)變?yōu)槁?雖然急性發(fā)作時對肝臟損害不如戊肝嚴(yán)重,但卻長期危害人群的健康。

我國乙肝感染疫情嚴(yán)峻,慢性乙肝患者較多,應(yīng)避免戊肝和乙肝重疊感染,從而降低重癥肝炎的發(fā)生率和減少病死率[17-18]。同時應(yīng)對感染戊肝造成的危害和產(chǎn)生的疾病負(fù)擔(dān)作出可靠的評估,制定科學(xué)的防制策略已成為當(dāng)務(wù)之急。

[1]Khu roo MS.Study of an epidemic of non-A,non-B hepatitis.Possibility of another human hepatitis virus distinct from posttransfusion non-A,non-B ty pe[J].Am J Med,1980,68(6):818-824.

[2]Guthmann JP,K lovstad H,Boccia D,et al.A large outb reak of hepatitis E among a displaced population in Darfu r,Sudan,2004:the role ofw ater treatmentm ethods[J].Clin Infect Dis,2006,42(12):1685-1691.

[3]Jameel S.Molecular biology and pathogenesisof hepatitis Evirus[J].Expert Rev MolMed,1999,1(18):1-16.

[4]Zhuang H,Cao XY,Liu CB,et al.Epidemiology of hepatitis E in China[J].Gastroenterologia Japonica,1991,26(s 3):135-138.

[5]Eyasu HT,Ch ristopher MH,Scott PG,et al.Hepatitis E epidemic,Uganda[J].Emerging Infectious Diseases,2010,16(1):126-129.

[6]Subrat KA,Praveen KS,et al.Hepatitis Evirus(HEV)in fection in patients with cirrhosis isassociated with rapid decompensation and death[J].Jou rnal of Hepatology,2007,46(3):387 394.

[7]朱永紅,李奎,莊輝,等.急性散發(fā)性戊型肝炎的臨床和流行病學(xué)特點分析[J].中國公共衛(wèi)生,2002,18(2):189-190.

[8]江宇,田德英,宋佩輝,等.萬泰戊型肝炎病毒抗體檢測試劑的臨床應(yīng)用分析[J].華中醫(yī)學(xué)雜志,2004,28(3):188-189.

[9]艾星,張雪峰,黃守杰,等.江蘇省農(nóng)村散發(fā)性戊型肝炎流行病學(xué)特征分析[J].中國人獸共患病學(xué)報,2009,25(3):253-256.

[10]葛勝祥,郭清順,李少偉,等.基因1、4型戊型肝炎病毒高靈敏度通用引物的設(shè)計和初步應(yīng)用[J].病毒學(xué)報,2005,21(3):181-187.

[11]中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會.戊型病毒性肝炎診療規(guī)范[J].中華臨床感染病雜志,2009,10(2):260-263.

[12]Shrestha MP,M.B.,B.S.,et al.Safety and efficacy of a recom binant hepatitis E vaccine[J].N Engl J Med,2007,356(9):895-903.

[13]Zhu FC,Zhang J,Zhang XF,et al.Efficacy and safety of a recom binant hepatitis E vaccine in healthy adu lts:a large-scale,randomised,double-b lind placebo-controlled,phase 3 trial[J].The Lancet,2010,376(9744):895-902.

[14]Chau TN,Lai ST,Tse C,et al.Epidemiology and clinical features of sporadic hepatitis E as compared with hepatitis A[J].Am JGastroenterol,2006,101(2):292-296.

[15]徐葵花,陳家盛,劉傳苗.戊型肝炎149例臨床分析[J].實用肝臟病雜志,2005,8(2):86-87.

[16]Khuroo MS,Kamili S.Aetiology,clinical course and outcome of sporadicacute viral hepatitis in pregnancy[J].JV iral Hepat,2003,10(1):61-69.

[17]吳淑沖,楊東亮,吳亮,等.慢性乙型肝炎重疊戊型肝炎病毒感染致重型肝炎的臨床分析[J].肝臟,2006,11(2):107-108.

[18]蔣玉鳳,鄒愚,王明勇,等.戊型肝炎與慢性乙型肝炎重疊戊型肝炎病毒感染的臨床特征比較[J].中國人獸共患病學(xué)報,2007,27(4):199-200.