張帥 張官萍 陸釗群 袁佛良 魏凡欽

SLC26A4基因突變致前庭水管擴大家系分析

張帥1張官萍1陸釗群1袁佛良1魏凡欽1

目的 探討SLC26A4基因突變與家系前庭水管擴大的相關(guān)性。方法 回顧性分析一個前庭水管擴大（enlarge vestibular aqueduct，EVA）家系的臨床特征和基因檢測結(jié)果及相關(guān)的聽力學(xué)和影像學(xué)檢查結(jié)果。結(jié)果先證者的母親發(fā)生基因突變的位點IVS7－2 A＞G是較常見的SLC26A4突變，父親的1160C＞T位點突變較為罕見；家系中1例患兒為雙側(cè)大前庭水管綜合征，另1例患兒為雙側(cè)大前庭水管綜合征伴內(nèi)耳Mondini畸形，第三個孩子攜帶母親的SLC26A4的突變基因，未表現(xiàn)出臨床癥狀。結(jié)論 該家系SLC26A4基因突變?yōu)殡s合突變，符合常染色體隱形遺傳機制，導(dǎo)致Mondini畸形的突變位點還需進一步探索。

前庭水管擴大； Mondini畸形； 基因

前庭水管擴大（enlarge vestibular aqueduct，EVA）是內(nèi)耳最常見的畸形，此種畸形在先天性聾患者中占5%～10%［1］，具有家族聚集性。現(xiàn)報道一典型前庭水管擴大家系的臨床特征和基因型檢測結(jié)果。

1 臨床資料

1.1 家系資料 接受檢測的家系成員共8人，包括先證者的父母，3個孩子（按出生順序分別為病例1～3），母親的弟弟、弟媳、妹妹，其中2個孩子被確診為雙側(cè)前庭水管擴大致雙耳聽力下降，余成員聽力正常。

母親孕育病例3后自愿要求行聾病基因產(chǎn)前診斷，簽署聾病基因產(chǎn)前診斷知情同意書后，于妊娠8月時行超聲引導(dǎo)下羊水穿刺抽取羊水，并抽取病例1、2，父母以及母親的妹妹等人的外周血各3 ml送至北京解放軍總醫(yī)院進行GJB2基因全序列檢測、SLC26A4基因IVS7－2A＞G突變檢測，以及線粒體基因1 494和1 555位點檢測。

病例3出生后采集外周血，和母親的弟弟、弟媳外周血各3 ml，送至中山大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院行遺傳性聾基因檢測。父親有一個妹妹，已有三個子女，均為正常，拒絕檢查。基因檢測結(jié)果如下：

圖1 家系成員基因檢測結(jié)果

所有成員均未發(fā)現(xiàn)GJB2基因致病突變，未發(fā)現(xiàn)線粒體基因1494及1555位點突變。PDS基因全序列分析：病例1和病例2均為IVS7－2A＞G／1160C＞T復(fù)合雜合突變，父親為1160C＞T雜合突變，母親為IVS7－2A＞G雜合突變，母親的弟弟為IVS7－2 A＞G雜合突變，母親的弟媳和妹妹未發(fā)現(xiàn)基因突變。

病例3羊水穿刺及出生后基因檢測均顯示胎兒的基因型與母親相同，為IVS7－2A＞G雜合突變。病例3基因檢測結(jié)果由于疑有母體血污染羊水，不能排除病例3羊水被母親血液污染的可能性。

1.2 病例資料 對病例1～3進行聽力學(xué)檢查，包括聲導(dǎo)抗、ABR、以線性調(diào)頻信號（chirp）為刺激聲的聽性穩(wěn)態(tài)反應(yīng)（ASSR，簡稱Chirp－ASSR）以及顳骨薄層CT檢查。

病例1，為先證者，女，2005年10月21日出生，出生時對聲音反應(yīng)良好，2歲左右一次顱腦外傷后家長發(fā)現(xiàn)其對聲音反應(yīng)變差，未予重視，3歲時仍不能說話，來中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院行聽力學(xué)、影像學(xué)等檢查。2010年2月4日行Chirp－ASSR檢查，發(fā)現(xiàn)右耳所有頻率對任何強度均無反應(yīng)，左耳500 Hz反應(yīng)閾為95 d B n HL，1 000 Hz為100 dB n HL，2 000 Hz為100 d B n HL，4 000 Hz無反應(yīng)（圖2）。短聲ABR檢查發(fā)現(xiàn)雙耳最大輸出強度均不能引出可辨認波形。2010年5月14日行人工耳蝸植入術(shù)前行小兒行為測聽，示雙耳極重度聽力損失，均有殘余聽力，雙耳500 Hz處氣骨導(dǎo)差疑為振動覺（圖3）。顳骨CT發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前庭水管擴大，寬約2.7 cm，并伴有雙側(cè)內(nèi)耳Mondini畸形（圖4、5）。

圖2 病例1的Chirp－ASSR結(jié)果

圖3 病例1的小兒行為測聽結(jié)果

圖4 病例1顳骨薄層CT，箭頭示雙耳蝸Mondini畸形

圖5 病例1顳骨薄層CT，箭頭示前庭水管擴大

圖6 病例2的Chirp－ASSR檢測結(jié)果

病例2，男，2008年1月1日出生，出生時對聲音反應(yīng)良好，1歲4個月時家長發(fā)現(xiàn)其對聲音反應(yīng)變差。在我院檢查，聲導(dǎo)抗示雙耳同側(cè)、對側(cè)聲反射均不能引出，短聲ABR反應(yīng)閾右耳85 dB HL，左耳65 d B HL。2009年11月13日行Chirp－ASSR檢查示，右耳500 Hz反應(yīng)閾為65 dB n HL，1 000 Hz為80 d B n HL，2 000、4 000 Hz無反應(yīng)，左耳在500、1 000、2 000，4 000 Hz反應(yīng)閾分別為60、65、65、65 d B n HL（圖6），短聲ABR左耳反應(yīng)閾為90 dB n HL，右耳未引出可辨認波形。顳骨薄層CT檢查提示雙側(cè)前庭水管擴大，寬約1.8 cm，管腔深達總腳深度（圖7）。診斷為雙側(cè)大前庭水管綜合征。先后驗配右耳超大功率助聽器，左耳大功率助聽器，配合語訓(xùn)，定期行兒童言語測試評估療效。隨訪過程中患兒多次上呼吸道感染導(dǎo)致分泌性中耳炎造成聽力不穩(wěn)定，對癥治療后，聽力可恢復(fù)到發(fā)病前水平。

圖7 病例2顳骨薄層CT，箭頭示前庭水管擴大

病例3，2009年8月7日出生。出生后對聲音反應(yīng)良好，2月齡時在我院行聽力檢查，Chirp－ASSR結(jié)果示雙耳反應(yīng)閾除500 Hz在25 d B n HL外，其余頻率均在0～5 dB n HL（圖8），短聲ABR右耳反應(yīng)閾為25 d B n HL，左耳為35 d B n HL。胎齡8月和出生2月齡時接受基因?qū)W診斷。暫未行影像學(xué)檢查。

圖8 病例3的Chirp－ASSR檢測結(jié)果

2 討論

Valvassori等［1］用X線體層攝影對大前庭水管綜合征的定義為從半規(guī)管總腳到前庭水管外口的1／2處直徑≥1.5 mm，現(xiàn)被廣泛接受。本研究中病例1和病例2顳骨薄層CT掃描提示前庭水管明顯擴大，分別為2.7和1.8 cm，結(jié)合兩者的臨床癥狀，診斷并不困難。

SLC26 A4基因突變類型多種多樣［2］，有純合突變、復(fù)合雜合突變以及單一的雜合突變等。本研究的家系中兩例聾兒均為復(fù)合雜合突變，父母為單一的雜合突變。母親發(fā)生突變的位點IVS7－2A＞G是目前發(fā)現(xiàn)的在東亞人中最常見的SLC26A4基因突變［2，3］；父親的1160C＞T位點突變較為罕見，第一次報道是2005年在臺灣的前庭大水管患者群中發(fā)現(xiàn)［4］，目前在國外尚未見報道。

本研究根據(jù)影像學(xué)和基因檢測結(jié)果分析，病例1與病例2都有前庭水管擴大，病例1還伴有雙側(cè)內(nèi)耳Mondini畸形。病例1與病例2的GJB2基因、線粒體基因1 494及1 555位點正常，PDS基因全序列分析均為IVS7－2A＞G／1160C＞T復(fù)合雜合突變，提示引起耳蝸Mondini畸形的突變位點可能并沒有位于PDS基因、GJB2基因或線粒體基因上。

本研究結(jié)果進一步證實前庭水管擴大是一種常染色體隱性遺傳性疾病，父母對病例1、2耳聾發(fā)病的遺傳作用相同。因此，有必要通過產(chǎn)前基因診斷指導(dǎo)生育，以避免再次生育聾兒。病例3有50%的幾率攜帶有致病突變基因。故建議病例1～3將來婚配時應(yīng)對其配偶進行相應(yīng)位點基因檢測，以預(yù)防其生育耳聾后代。

1 Valvassori GE，Clemis JD.The large vestibular aqueduct syndrome［J］.Laryngoscope，1978，88：723.

2 趙亞麗，王秋菊，李慶忠，等。95例前庭水管擴大核心家系SLC26A4基因特異突變圖譜［J］.聽力學(xué)及言語疾病雜志，2008，16：171.

3 Park HJ，Lee SJ，Jin HS，et al.Genetic basis of hearing loss associated with enlarged vestibular aqueducts in Koreans［J］.Clin Genet，2005，67：160.

4 Wu CC，Yeh TH，Chen PJ，et al.Prevalent SLC26A4 mutations in patients with enlarged vestibular aqueduct and／or Mondini dysplasia：A unique spectrum of mutations in Taiwan，including a frequent founder mutation［J］.Laryngoscope，2005，115：1 060.

（2010－10－13收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006－7299.2011.05.025

R764.7＋3

A

1006－7299（2011）05－0468－03

1 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（廣州 510655）

張官萍（Email：zgp401826＠yahoo.com.cn）