焦蓉,朱小燕
(湖北省襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院兒科,441001)
神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及其他組織細(xì)胞具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng),是維持外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)分布、存活、突觸活動(dòng)的重要因子。最近研究表明,NGF在調(diào)節(jié)心血管功能、維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定性和心血管動(dòng)態(tài)自身穩(wěn)定方面發(fā)揮重要的作用,如急性冠狀動(dòng)脈綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心肌病等循環(huán)血液中NGF都有改變[1]。心力衰竭時(shí)存在交感神經(jīng)活動(dòng)過度,但心力衰竭患兒的心臟交感神經(jīng)密度降低,其原因一直缺乏合理解釋。在小兒心力衰竭中NGF水平變化研究較少,筆者在本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)25例心力衰竭患兒血漿NGF、去甲腎上腺素(norepinephrin,NE)水平變化,并用卡托普利干預(yù)研究其改善心功能的作用。
1.1 臨床資料 2009年4月~2010年5月在本院住院及隨診的心力衰竭患兒25例,診斷依據(jù)為1985年全國(guó)小兒心血管專業(yè)學(xué)術(shù)會(huì)議制定的小兒心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn);心功能分級(jí)符合紐約心臟學(xué)會(huì)(Newyork Heart Association,NYHA)標(biāo)準(zhǔn)及Ross嬰兒心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):所有入選患兒均排除惡性腫瘤、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病、急慢性感染、入院前1個(gè)月未曾使用糖皮質(zhì)激素。25例患兒隨機(jī)分為常規(guī)組12例和卡托普利組13例;兩組患兒年齡、性別、心功能、病因分類等因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;將在我院門診健康體檢正常的兒童20例作為對(duì)照組。治療前及治療后3個(gè)月檢測(cè)各指標(biāo);所有入選患兒均行心臟彩色B超檢查。
1.2 治療方法 常規(guī)組給予地高辛(第一天給予負(fù)荷量,<2歲 25~30 μg· kg-1,≥2歲 20~25 μg·kg-1。初次給予50%負(fù)荷量,剩下分2次平均給藥,間隔6 h。此后12 h給予維持劑量,維持量為負(fù)荷量的20% ~25%,分2次服用,每12 h1次。對(duì)有心肌病變的患兒,劑量可稍減)、利尿藥(氫氯噻嗪:每次1 ~2 mg·kg-1,tid,po;螺內(nèi)酯,1 ~2 mg·kg-1·d-1,po)及血管擴(kuò)張藥(主要用于難治性心力衰竭,硝普鈉:開始劑量0.5 ~1.0 μg·kg-1·min-1,靜脈滴注,最高3~5 μg·kg-1·min-1),卡托普利組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用卡托普利(中美上海施貴寶制藥公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字 H31022986,規(guī)格:每片12.5 mg),1 ~2 mg·kg-1·d-1,bid,連用3 個(gè)月。
1.3 標(biāo)本采集及檢測(cè)方法 所有入選患兒均在入院后1~2 d,或門診就診時(shí)及治療3個(gè)月后在清晨空腹采靜脈血4 mL,置于抗凝管(含乙二胺四乙酸)中,正常兒童也在清晨空腹采血,3 000 r·min-1(離心半徑15 cm)離心5 min,收集上清液,于-70℃冰箱保存待檢。用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測(cè)血漿中NGF水平,試劑盒購(gòu)于深圳即晶美生物制劑有限公司;用高效液相色譜-電化學(xué)法檢測(cè)血漿NE。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS11.5軟件包處理結(jié)果,先做變量正態(tài)分布和方差齊行檢驗(yàn),再行t檢驗(yàn)、方差分析、直線相關(guān)分析、Ridit分析,數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示。
2.1 心力衰竭組與正常對(duì)照組血漿NGF、NE水平比較 結(jié)果見表1。心力衰竭組血漿NE水平較正常對(duì)照組明顯升高,心功能越差升高越明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);NGF水平較正常對(duì)照組明顯降低,心功能越差降低越明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);血漿NGF水平與NE水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.771,P<0.01)。
2.2 常規(guī)組與卡托普利組各項(xiàng)指標(biāo)變化 結(jié)果見表2。與治療前比較,常規(guī)組治療3個(gè)月后,血漿NE水平明顯降低(P<0.01),NGF水平升高(P<0.05),射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF)無(wú)明顯變化(P>0.05);卡托普利組治療前后血漿NE水平明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),NGF水平明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),EF明顯升高(P<0.01)。兩組治療后比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。
2.3 心功能改善情況 常規(guī)組與卡托普利組治療3個(gè)月后心功能分級(jí)有不同程度的降低,后者降低更明顯,兩組經(jīng)Ridit分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。
表1 心力衰竭組患兒與健康兒童血漿NGF和NE水平比較Tab.1 Comparion of the plamsa levels of NGF and NE between children with congestive heart failure and normal children ±s
表1 心力衰竭組患兒與健康兒童血漿NGF和NE水平比較Tab.1 Comparion of the plamsa levels of NGF and NE between children with congestive heart failure and normal children ±s
組別 例數(shù)NGF/(pg·mL-1)NE/(ng·L-1)心力衰竭組25 27.8±8.1 723.9±112.7心功能Ⅱ級(jí) 7 34.7±6.8 618.1±55.7心功能Ⅲ級(jí) 10 25.4±6.8 752.8±65.0心功能Ⅳ級(jí) 8 17.6±3.1 865.7±49.9正常對(duì)照組20 46.5±12.7 139.1±30.6
NEMOTO等[2]首先在大鼠主動(dòng)脈平滑肌中檢測(cè)到NGF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurophic factor,BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3(neurotrophin-3,NT-3)及其特異性受體高親和力酪氨酸激酶受體A、B、C的表達(dá)。其他學(xué)者也先后發(fā)現(xiàn)上述因子在鼠和雞胚的心臟和大血管中的表達(dá)。有研究表明,血管內(nèi)皮細(xì)胞可能也合成和分泌BDNF。目前在成人心臟中也已發(fā)現(xiàn)NGF和BDNF的mRNA及其特異性受體的表達(dá)。NGF是維持外周交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)系統(tǒng)分布、存活、突觸活動(dòng)的重要因子,通過NTs低親和力受體(p75NTR)和高親和力酪氨酸激酶受體發(fā)揮作用。受神經(jīng)支配的組織中交感神經(jīng)的密度和NGF表達(dá)水平相關(guān),敲除NGF基因小鼠生后3 d交感神經(jīng)分布減少80%[3]。
表2 常規(guī)組與卡托普利組治療前后NGF、NE水平和EF變化比較Tab.2 Comparion of the plamsa levels of NGF and NE between ordinary regimen group and captopril regimen group before and after treatment
研究證實(shí),心力衰竭時(shí)存在交感神經(jīng)活動(dòng)過度,但心力衰竭患兒的心臟交感神經(jīng)密度減少,其原因一直未有合理解釋。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患兒血漿NE水平明顯升高,心功能越差NE水平越高,而NGF水平明顯降低,與NE水平呈負(fù)相關(guān)。心力衰竭時(shí)常伴有血漿NE增高,而一定濃度的NE常會(huì)減少心肌細(xì)胞NGFmRNA蛋白的表達(dá),從而減少心臟交感神經(jīng)分布[4];而NGF還可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和心肌細(xì)胞之間的突觸傳遞[5]。QIN等[6]在狗心力衰竭模型也發(fā)現(xiàn)血漿NE增高,心肌NGF、TrKA蛋白及mRNA的含量降低,以及交感神經(jīng)分布減少等相似的改變。這些研究結(jié)果提示,心力衰竭時(shí)交感神經(jīng)過度活動(dòng)而增加的血漿NE作用于心肌細(xì)胞,使血漿或心肌中的NGF和TrKA含量降低,進(jìn)而減少心臟中的交感神經(jīng)分布,這個(gè)與NGF相關(guān)的病理過程可能與心功能異常有密切關(guān)系。
心力衰竭時(shí)腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)激活,血管緊張肽Ⅱ生成增多,而血管緊張肽Ⅱ可以增加NE的釋放,減少NE的攝取,使血漿中NE的濃度增高??ㄍ衅绽梢酝ㄟ^抑制血管緊張肽Ⅱ的生成而減少血漿中NE的濃度。本研究結(jié)果顯示,卡托普利治療組血漿NE水平明顯降低,NGF水平升高,心功能改善,與常規(guī)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示卡托普利可能通過升高血漿或心肌中NGF表達(dá)水平,從而增加心臟交感神經(jīng)分布;心力衰竭時(shí)心臟交感神經(jīng)末端功能紊亂對(duì)心肌β腎上腺素能受體下調(diào)起重要的作用[7],卡托普利可能通過改善心臟交感神經(jīng)的分布,改善心力衰竭患兒的心功能。
對(duì)NGF在心力衰竭中作用的進(jìn)一步研究,有助于建立神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)理論并延伸神經(jīng)免疫框架至心力衰竭的病理生理中。
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