陳永平，林黎明，張素青，李春青，李兆千

（1.農(nóng)業(yè)部漁業(yè)環(huán)境及水產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)測(cè)試中心，天津300221；2.山東省出入境檢驗(yàn)檢疫技術(shù)中心，山東青島26600）

喹乙醇及其主要代謝物在羅非魚(yú)體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究

陳永平1，林黎明2＊，張素青1，李春青1，李兆千1

（1.農(nóng)業(yè)部漁業(yè)環(huán)境及水產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)測(cè)試中心，天津300221；2.山東省出入境檢驗(yàn)檢疫技術(shù)中心，山東青島26600）

采用高效液相色譜－質(zhì)譜法，研究肌肉注射給藥方式下，喹乙醇及其代謝物在羅非魚(yú)（Tilapiafish）體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。羅非魚(yú)注射給藥20mg/kg后，其血漿、肌肉、肝臟中藥物濃度－時(shí)間曲線關(guān)系符合一級(jí)吸收的二室開(kāi)放動(dòng)力學(xué)模型。喹乙醇在羅非魚(yú)體內(nèi)消除較快，在血液、肌肉、肝臟中的消除半衰期（t1/2β）分別為5.22、10.48和7.84h?？傮w清除率（CLs）分別為0.06mL/kg、0.02mg/（kg·h－1）和0.03mg/（kg·h－1）。喹乙醇代謝物3－甲基喹口惡啉－2－羧酸在羅非魚(yú)肌肉和肝臟中藥物水平的變化趨勢(shì)與喹乙醇基本相似，但血液中并未檢出。3種組織中喹乙醇平均峰值水平肝臟中最高、血漿中次之、肌肉中最低，喹乙醇在3種組織中的消除速率均較快。48h后3種組織中喹乙醇的濃度均降到安全限量（0.05mg/kg）以下，96h后基本消除。喹乙醇代謝物在肌肉、肝臟中0.25h達(dá)到最大濃度值，120h降到安全限量以下（0.02mg/kg），較喹乙醇代謝達(dá)到安全濃度需要時(shí)間長(zhǎng)。

喹乙醇；喹乙醇代謝物；藥代動(dòng)力學(xué)；羅非魚(yú)

喹乙醇（olaquindox）又名喹酰胺醇，商品名為快育靈、倍育諾等，為純化學(xué)合成喹口惡啉類抗菌藥，因其具有儲(chǔ)氮作用，能促使氮代謝趨于正平衡，從而提高氮沉積和飼料，提高飼料轉(zhuǎn)化率及利用率，促進(jìn)魚(yú)類生長(zhǎng)及催肥，國(guó)內(nèi)外廣泛用作水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物飼料添加劑［1］。另外，該藥具有廣譜抗菌作用，對(duì)魚(yú)類致病菌如革蘭陰性菌、衣原體、螺旋體及放線菌等均有較好的抑制和殺滅作用，可治療淡水養(yǎng)殖魚(yú)類細(xì)菌出血性敗血癥、癤瘡病等疾病［2－3］。然而由于喹乙醇大劑量、長(zhǎng)期使用，導(dǎo)致養(yǎng)殖魚(yú)類中毒，抗應(yīng)激能力低下，出現(xiàn)“應(yīng)激性出血”，并發(fā)生大量突發(fā)性死亡，給養(yǎng)殖生產(chǎn)造成了較大的損失［4－6］。關(guān)于喹乙醇毒性的研究，在家畜、家禽上已有較多報(bào)道［7－9］。研究發(fā)現(xiàn)喹乙醇具有致突變性、致癌性、生殖毒性等危害［10］，但對(duì)其在水產(chǎn)動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的蓄積及其影響至今鮮有報(bào)道，以致人們?nèi)源嬖趦e幸心理，對(duì)喹乙醇的使用禁而不止，因喹乙醇添加而造成損失的事件仍時(shí)有發(fā)生。為了給水產(chǎn)養(yǎng)殖提供科學(xué)用藥依據(jù)，本文對(duì)在常規(guī)養(yǎng)殖的羅非魚(yú)進(jìn)行肌肉注射喹乙醇，全面地了解喹乙醇及其代謝物在羅非魚(yú)體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)特征、殘留及消除規(guī)律，同時(shí)為喹乙醇在其他水產(chǎn)動(dòng)物中藥代動(dòng)力學(xué)比較研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 試劑 喹乙醇（OQX），為Siga公司產(chǎn)品，喹乙醇代謝物3－甲基－喹口惡啉－2－羧酸（MQCA）為CSS公司產(chǎn)品，乙腈（色譜純）、甲醇（色譜純）其余試劑均為分析純，實(shí)驗(yàn)用水均為二次蒸餾水。

pH8的磷酸鹽緩沖液（0.1mol/L）：稱取12g磷酸二氫鈉和14.2g磷酸氫二鈉，加水溶解，用1mol/L氫氧化鈉調(diào)pH至8，加水定容至1000mL。

1.1.2 儀 器 和 設(shè) 備 Thermo Finnigan TSQ Quantum Access液相色譜－高分辨串聯(lián)四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀，色譜柱為 AglientXDB C18（150mm×2.1mm i.d.，3.5μm）。配有ESI源，為美國(guó) Thermo Fisher Scientific公司產(chǎn)品，氮吹儀，為美國(guó)Organomation Associates公司產(chǎn)品，離心機(jī)（10 000/rmin），旋 轉(zhuǎn) 蒸 發(fā) 儀， 電 子 天 平（0.000 01g），為瑞士梅特勒－托利多儀器公司產(chǎn)品以及振蕩器和0.45μm微孔濾膜等。

1.1.3 試驗(yàn)用動(dòng)物 試驗(yàn)用羅非魚(yú)（Tilapiafish），購(gòu)自天津市水產(chǎn)研究所淡水站，體重100g～130g，抽樣檢查無(wú)喹乙醇（OQX）及其代謝物（MQCA）殘留。

1.2 方法

1.2.1 分組 23℃～25℃暫養(yǎng)10d后用于試驗(yàn)，試驗(yàn)在6個(gè)水體，70L的方形塑料水箱中進(jìn)行。試驗(yàn)分為2組，一組為空白對(duì)照組，另一組為試驗(yàn)組。每個(gè)缸放養(yǎng)羅非魚(yú)15尾，根據(jù)羅非魚(yú)體重注射相應(yīng)體積的喹乙醇（濃度5mg/mL），每2d換水1/2體積。試驗(yàn)期間羅非魚(yú)成活率為100%。

1.2.2 藥餌注射給藥 準(zhǔn)確稱量0.5g喹乙醇標(biāo)準(zhǔn)品，60℃～80℃蒸餾水定容至100mL，冷卻后每尾魚(yú)根據(jù)體重注射相應(yīng)體積的喹乙醇（濃度5mg/mL），即給藥劑量為20mg/kg體重，注射器采用普通2mL塑料注射器，單次給藥，給藥后5min開(kāi)始取樣。

1.2.3 采樣時(shí)間 分別于給藥后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、16、24、48、72、96、120、144h采樣，每次采樣5尾。

1.2.4 血液樣品采集 羅非魚(yú)用抄網(wǎng)撈起，用干凈紗布擦干魚(yú)體，插入鰓下心臟取血，放入離心管（離心管事先放入0.3mL 10g/L的肝素鈉），混合均勻后離心，取上層血漿，置于－18℃保存。

1.2.5 肌肉和肝臟樣品采集 去除羅非魚(yú)內(nèi)臟、皮和骨骼等，取肌肉，切成5mm×5mm×5mm小方塊，裝入密封袋；將整個(gè)肝臟取出，裝入離心管。肌肉和肝臟均置于－18℃保存，待藥物殘留分析。

1.2.6 藥物殘留分析

1.2.6.1 色譜條件 色譜柱：AglientXDB C18（150mm×2.1mm i.d.，3.5μm）；流動(dòng)相∶乙腈∶甲醇∶1mL/L甲酸溶液＝8∶7∶85，梯度洗脫條件見(jiàn)表 1，流速200μL/min；進(jìn)樣量20μL；柱溫：30℃。

表1 喹乙醇和喹乙醇代謝物梯度洗脫條件Table 1 Conditions of gradient elution for OQX and MQCA

1.2.6.2 質(zhì)譜條件 離子化模式：電噴霧（ESI）離子源，正離子模式；電噴霧電壓（is）為4 000V；離子傳輸管溫度（TEM）為350℃；鞘氣壓力（GS1）：35Pa，輔助氣壓力（GS2）為5L/min；源內(nèi)碰撞誘導(dǎo)解離電壓為10V；掃描模式為選擇反應(yīng)監(jiān)測(cè)（SRM）掃描方式，選擇反應(yīng)監(jiān)測(cè)母離子、子離子和碰撞能量見(jiàn)表2；Q1半峰寬為0.7Da；Q3半峰寬：0.7Da；碰撞氣壓力：氬氣，1.5mTorr。

表2 喹乙醇和喹乙醇代謝物的質(zhì)譜條件參數(shù)Table 2 LC－MS/MS parameters for OQX and MQCA

1.2.7 數(shù)據(jù)分析 藥物在羅非魚(yú)體內(nèi)處置過(guò)程采用房室模型分析，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)同時(shí)采用房室模型和統(tǒng)計(jì)矩原理來(lái)推算。模型的擬合和參數(shù)的推算采用藥物代謝動(dòng)力學(xué)軟件3p97。

2 結(jié)果

2.1 高效液相色譜法－質(zhì)譜法定量分析喹乙醇及其代謝物

配制質(zhì)量濃度分別為2.5、5.0、10.0、20.0、50.0、100.0、200.0ng/mL喹乙醇及其代謝的混標(biāo)溶液，流動(dòng)相定容。測(cè)定結(jié)果采用外標(biāo)法定量，喹乙醇代謝物標(biāo)準(zhǔn)的曲線方程為y＝97 513x＋95 250，相關(guān)系數(shù)R2＝0.999 8；喹乙醇標(biāo)準(zhǔn)的曲線方程為y＝79 695x－41 340，相關(guān)系數(shù)R2＝0.999 7（圖1）。本試驗(yàn)在空白樣品中添加OQX標(biāo)準(zhǔn)溶液，添加水平為1.0μg/kg，OQX的信噪比（S/N）大于10，表明OQX檢測(cè)下限（LOD）可以達(dá)到1.0μg/kg；在空白樣品中添加MQCA標(biāo)準(zhǔn)溶液，添加水平為0.5μg/kg，TCs的信噪比（S/N）大于10，表明MQCA定量下限（LOQ）可以達(dá)到0.5μg/kg。

圖1 喹乙醇及其代謝物標(biāo)準(zhǔn)曲線圖Fig.1 The curves of OQX and MQCA standard solution

2.2 喹乙醇及其代謝物在不同組織的回收率

以不含OQX和MQCA的羅非魚(yú)、南美白對(duì)蝦、梭子蟹為添加基質(zhì)，分別添加4、10、40μg/kg濃度水平，每個(gè)濃度進(jìn)行6次試驗(yàn)，測(cè)得本方法的平均回收率在75.7%～91.7%之間，喹乙醇及其代謝物回收率見(jiàn)表3，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（n＝6）在0.60%～4.7%之間。添加樣品的總離子流圖如圖2所示。

表3 喹乙醇及其代謝物在羅非魚(yú)肌肉、肝臟、血液中的回收率Table 3 The recoveries of OQX and MQCA in muscle，liver，blood of Tilapiafish

圖2 空白羅非魚(yú)肌肉加標(biāo)（加標(biāo)水平10μg/kg）（A）總粒子流圖、喹乙醇（B）、喹乙醇代謝物（C）提取粒子流圖Fig.2 The total ion and reconstructed ion chromatograms of blank Tilapiafish sample spiked 10μg/kg standard（A），OQX（B）and MQCA（C）

2.3 喹乙醇在羅非魚(yú)體內(nèi)臟器的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

將實(shí)測(cè)的喹乙醇（OQX）及其代謝物（MQCA）平均藥物濃度（Ci）－時(shí)間（Ti）數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，應(yīng)用3p97程序系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)算分析。進(jìn)行F檢驗(yàn)（P＞0.05或P＜0.01），取AIC值最小值房室數(shù)，一般情況下優(yōu)化擬合度值越低越好。OQX及MQCA在羅非魚(yú)肌肉、血液及肝臟的代謝采用一級(jí)吸收二室模型來(lái)擬合比較合適，OQX在血液、肌肉、肝臟中的相關(guān)性系數(shù)分別為（表4）0.991、0.993、0.996。擬合度（Goodness of fit）分別為0.12、0.23、0.24.。權(quán)重（Weight）均為1。AIC值分別為17.8、－2.0、0.97。MQCA在肌肉、肝臟中的相關(guān)性系數(shù)分別為0.93、0.97。擬合度（Goodness of fit）分別為0.33、0.27。權(quán)重（Weight）均為 1/C。AIC 值分別為6.288、1.756。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表4。

2.4 肌肉注射給藥后喹乙醇在羅非魚(yú)體內(nèi)臟器的代謝

羅非魚(yú)肌肉注射相當(dāng)于20mg/kg喹乙醇藥液后，肌肉、血漿、肝臟中喹乙醇及其代謝物濃度－時(shí)間曲線分別如圖3和圖4。試驗(yàn)結(jié)果表明，羅非魚(yú)經(jīng)體內(nèi)注射OQX后5min取樣，血液、肌肉、肝臟含量即可達(dá)到9.94mg/L、7.24mg/kg、10.86mg/kg，C肝臟＞C血液＞C肌肉，肝臟中濃度值最高。隨后在肌肉，肝臟中濃度迅速降低，給藥2h后濃度為1.94mg/kg、3.03mg/kg，2h 后代謝速率減慢，72h后濃度降至安全值。血液中的OQX在0.5h內(nèi)將維持較高濃度水平，0.5h～1.0h內(nèi)濃度迅速下降，給藥后1.0h～72h代謝速率較慢但總體濃度均高于肌肉及肝臟中濃度值。

表4 喹乙醇及其代謝物在羅非魚(yú)體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Table 4 Pharmacokinetic parameters for OQX and MQCA in tissues of Tilapiafish

圖3 注射給藥喹乙醇在羅非魚(yú)血漿、肌肉、肝臟中的藥時(shí)曲線Fig.3 OQX concentration－time profile of plasma，muscle and liver following a single intramuscular injection

圖4 注射給藥喹乙醇代謝物在羅非魚(yú)血漿、肌肉、肝臟中的藥時(shí)曲線Fig.4 MQCA concentration－time profile of muscle and liver following a single intramuscular injection

2.5 喹乙醇代謝物（MQCA）在羅非魚(yú)臟器內(nèi)的代謝

喹乙醇代謝物在注射給藥后肌肉和肝臟0.25h達(dá)到濃度最大值，濃度值分別為2.01mg/kg和2.90mg/kg，總體平均濃度C肝臟＞C肌肉，隨后0.5h～4hMQCA濃度迅速下降，96h后肌肉、肝臟中的濃度值降到較低水平，濃度值分別為0.026 mg/kg和0.054mg/kg，血漿中并未檢測(cè)到喹乙醇代謝物，推測(cè)可能喹乙醇被血液帶到機(jī)體細(xì)胞內(nèi)即可代謝，代謝產(chǎn)物同樣被組織細(xì)胞代謝，未被代謝掉的MQCA與肌肉等組織的某些蛋白質(zhì)結(jié)合，以致血漿中未被檢出。

3 討論

本試驗(yàn)利用羅非魚(yú)作為試驗(yàn)對(duì)象，采用喹乙醇注射給藥，高效液相色譜－質(zhì)譜法分析喹乙醇及其代謝產(chǎn)物在其組織器官中的分布和殘留情況。通過(guò)對(duì)喹乙醇及其代謝物濃度－時(shí)間曲線擬合，根據(jù)P值、最優(yōu)擬合度、AIC等參數(shù)符合一級(jí)吸收二室開(kāi)放模型。在其他種體內(nèi)也有一室模型出現(xiàn)，如喹乙醇口服給藥在鯉體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)［11］。由此可見(jiàn)，在不同物種、不同溫度、不同給藥方式下，其房室模型也不同。健康羅非魚(yú)肌肉注射喹乙醇（相當(dāng)于20mg/kg）后，血液、肌肉、肝臟中的分布半衰期（t1/2α）分別為0.20、0.30、0.34h，表明該藥肌肉注射后吸收迅速，肌肉注射后0.083h，血藥濃度為9.94 mg/L。血液、肌肉、肝臟中的消除半衰期分別為（t1/2β）5.22、10.48、7.84h，這和鯉魚(yú)［11］中的喹乙醇消除半衰期（t1/2β）5.87類似，表明消除較快，體內(nèi)滯留時(shí)間較短。血液、肌肉、肝臟中藥時(shí)曲線下面積（AUC）分別為17.58、63.89、40.16μg/（h·mL－1），表明喹乙醇在羅非魚(yú)體內(nèi)的生物利用度較高。試驗(yàn)也證明，肝臟、肌肉是魚(yú)類喹乙醇蓄積的主要代謝器官，其中尤以肝臟為主。這一結(jié)果與曾子建等［12］、孫永學(xué)等［13］報(bào)道的結(jié)果基本一致。肝臟中的喹乙醇在給藥后1h～2h間有輕微的回升，這可能與水溫的變化及魚(yú)體中某些臟器對(duì)藥物存在再吸收等因素的影響有關(guān)，也可能是肝腸循環(huán)“再吸收峰”所致［14－15］。

試驗(yàn)結(jié)果表明喹乙醇可以迅速代謝產(chǎn)生代謝，產(chǎn)物3－甲基喹口惡啉－2－羧酸（MQC A），在給藥后0.25h就能達(dá)到藥物濃度最大值，肌肉和肝臟分別為（Cmax）3.23、4.62mg/kg，表明喹乙醇代謝較快。隨后MQCA逐漸降解，72h后肌肉和肝臟中的濃度值分別為0.101mg/kg和0.086mg/kg，消除半衰期分別為（t1/2β）25.52h和17.39h，表明消除速率比喹乙醇還要快。血樣測(cè)定方案一將低溫冷凍狀態(tài)的血樣解凍融化，12 000r/min高速離心，取上清過(guò)0.22μm微孔濾膜，上機(jī)，測(cè)定值為0，推測(cè)可能MQCA與其中的血紅蛋白結(jié)合離心沉降底部所致。方案二將血樣按堿水解提取方法，測(cè)定結(jié)果MQCA仍未檢出。推測(cè)可能是喹乙醇在肝臟、肌肉組織細(xì)胞中代謝產(chǎn)生的MQCA直接與其內(nèi)的某些蛋白質(zhì)結(jié)合，并在其細(xì)胞內(nèi)代謝降解，并未進(jìn)入血液所致。整個(gè)試驗(yàn)結(jié)果表明，喹乙醇及其代謝物代謝速率較快，市場(chǎng)實(shí)際抽檢水產(chǎn)樣品表明，測(cè)定結(jié)果喹乙醇均為陰性（未檢出），喹乙醇代謝物陽(yáng)性檢出率僅0.1%，這也為實(shí)施水產(chǎn)品中的喹乙醇及其代謝的監(jiān)督檢驗(yàn)提供了科學(xué)依據(jù)。但喹乙醇究竟是在哪幾種組織代謝，代謝物MQCA與哪些蛋白結(jié)合需要進(jìn)一步探索。

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Pharmacokinetics of Olaquindox and Its Metabolite inTilapiaFish

CHEN Yong－ping1，LIN Li－ming2，ZHANG Su－qing1，LI Chun－qing1，LI Zhao－qian1
（1.SupervisionandTestCenterforFisheriesEnvironmentandQualityofFisheryProductsofMinistryAgriculture，Tianjin，300221，China；
2.TheTechnicalCenterofShandongEntry－exitInspectionandQuarantineBureau，Qingdao，Shandong，26600，China）

The pharmacokinetics，tissue metabolism and elimination of olaquindox（OQX）and its metabolite methyl－3－quinoxaline－2－carboxylic acid（MQCA）were investigated in Tilapia fish，after administration by single intramuscular injection of 20mg/kg.Plasma and tissue concentrations of olaquindox and its metabolite MQCA were simultaneously determined by a high performance liquid chromatography－tandem mass spectrometric（LC－MS/MS）method.The concentrations versus time in plasma，muscle and liver from theTilapiafish were well described by a two－department open model with first－order absorption.Olaquindox eliminated quickly.The elimination half－life（t1/2β）in plasma，muscle，liver was 5.22，10.48，7.84hrespectively，and the total body clearance（CLs）was 0.06mL/（kg·h－1），0.02mg/（kg·h－1），0.03 mg/（kg·h－1），respectively.The metabolite MQCA concentration－time profiles of the muscle and liver presented similar trend.but Olaquindox did not detected in plasma.The peak residue of olaquindox was in liver，plasma and muscle.The eliminating rate of OQX from muscle and liver was very quick.The OQX concentration was eliminated below safe quantity（0.05mg/kg）after 48h.It was eliminated totally after 96h.The OQX level in musule and liver reached maximum at 0.25h，The MQCA concentration was eliminated below safe quantity（0.02mg/kg）after 120h.Time of OQX eliminated to safe concention requied longer compared with MQCA.

olaquindox；methyl－3－quin0xaline－2－carboxylic acid；pharmacokinetics；Tilapiafish

S859.7

A

1007－5038（2011）10－0054－05

2010－02－06

陳永平（1979－），男，山東臨沂人，助理工程師，碩士，主要從事檢測(cè)技術(shù)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究。