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        西替?zhèn)温榫忈屍谥袊驹刚唧w內(nèi)的藥代動力學(xué)研究

        2011-05-31 02:51:24胡岳江張志濤蔣志文
        中國藥業(yè) 2011年15期
        關(guān)鍵詞:利嗪偽麻黃堿藥代

        胡岳江,張志濤,蔣志文

        (1.浙江省永康市第一人民醫(yī)院,浙江 金華 321300; 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,安徽 蚌埠 233030)

        西替?zhèn)温榫忈屍怯晌魈胬?cetirizine)和偽麻黃堿(pseudoephedrine)組成的復(fù)方緩釋制劑,用于治療過敏性鼻炎。西替利嗪和偽麻黃堿聯(lián)合應(yīng)用,療效明顯優(yōu)于單獨給藥,且耐受性良好[1-3]。本品為雙層片,西替利嗪(5 mg/片)在速釋層,常規(guī)釋放;偽麻黃堿(120 mg/片)在緩釋層,緩慢釋放;這種新型制劑可有效增加臨床治療的依從性,但人體內(nèi)藥動學(xué)的系統(tǒng)研究尚未深入進行。筆者采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時測定血漿中西替利嗪和偽麻黃堿的濃度,在單次口服中、高劑量和多次給藥后,對西替?zhèn)温榫忈屍谥袊】抵驹刚唧w內(nèi)的藥代動力學(xué)特征進行研究,為臨床用藥提供參考依據(jù)。

        1 儀器與試藥

        TSQ Quantum Ultra AM型液質(zhì)聯(lián)用儀(美國Thermo Finnigan公司),ESI離子源,Xcalibur 1.1數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)。西替?zhèn)温榫忈屍?批號為040618,每片含鹽酸西替利嗪5 mg、鹽酸偽麻黃堿120 mg),鹽酸西替利嗪對照品(批號為040618)由蘇州東瑞制藥有限公司提供;鹽酸偽麻黃堿對照品(批號為1237-200002)和卡馬西平對照品(批號為0142-9503)由中國藥品生物制品檢定所提供;甲醇為色譜純,乙酸銨為分析純,水為自制重蒸水。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 受試者選擇

        選擇24名健康受試者,男女各半,年齡(20.6±1.8)歲,身高(164±5)cm,體重(60±7)kg,無煙酒嗜好,試驗前2周未服用任何藥物,試驗前經(jīng)詢問病史、體格檢查和實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)異常。試驗方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準,所有受試者均自愿簽署知情同意書。

        2.2 樣品采集

        單次給藥∶設(shè)中、高劑量試驗組,選定的24名健康志愿者隨機入組,每組12名,采用平行試驗設(shè)計,分別口服樣品1片或2片。服藥前受試者禁食過夜(10 h以上),于次日早晨7:30空腹給予樣品,用 200 mL溫開水送服。分別于服藥前和服藥后0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,5,6,8,10,12,14,16,24,36 h 時從肘靜脈采血 3 mL,置含有肝素的離心管中,立即離心,分離出血漿,置-20℃冰箱中保存至測定。

        多次給藥∶單次給藥結(jié)束1周后,中劑量組12名受試者經(jīng)體格檢查證明正常,繼續(xù)進行多次連續(xù)給藥研究。志愿者試驗期間統(tǒng)一入?、衿诓》?,于每日7:30和19:30,分別口服樣品1片,服藥后2 h可適量飲水,4 h統(tǒng)一進清淡飲食,連續(xù)給藥5 d。從第3天起,于每日清晨服藥前采集血樣,連續(xù)3次,確認達到穩(wěn)態(tài),于次日早上7:30服藥后從肘靜脈采血3 mL,取血時間同單次給藥。血樣置含有肝素的離心管中,離心,取血漿于-20℃儲存待測。

        2.3 血漿樣品檢測

        2.3.1 色譜與質(zhì)譜條件

        色譜柱∶Phenomenex苯基柱(150 mm ×4.6 mm,5 μm);流動相∶甲醇-0.01 mol/L乙酸銨溶液(75∶25);流速∶1.0 mL/min;柱溫∶25℃;電噴霧離子化正離子SRM方式檢測,噴霧電壓為5.0 kV,毛細管溫度為350℃,源內(nèi)碰撞電壓(CID)為10 V,霧化氣流速為35 mL/min。用于定量的離子分別為西替利嗪 m/z∶母離子(M+H+)388.9→子離子 200.9;偽麻黃堿 m/z∶母離子(M+H+)166.0→子離子 147.9;內(nèi)標卡馬西平 m/z∶母離子(M+H+)237.0→子離子194.0。在此條件下,西替利嗪、偽麻黃堿與內(nèi)標及血漿中內(nèi)源性雜質(zhì)分離良好(圖1)。

        2.3.2 樣品處理

        取血漿0.2 mL,置離心管中,加入1 000 μg/L內(nèi)標溶液20 μL,混勻;加入甲醇0.8 mL,渦旋混勻,以12 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min,吸取上清液20 μL進樣。

        2.3.3 方法學(xué)考察

        標準曲線∶分別配制含西替利嗪 0.4,2.0,4.0,8.0,20.0,40.0,80.0,150.0,300.0,600.0 μg/L,含偽麻黃堿 1,5,10,20,50,100,200,400,800,1 600 μg/L 的系列血漿樣品,按 2.3.2 項操作并測定。以待測物與內(nèi)標的峰面積比值(R)對血藥濃度(C)用加權(quán)法(W=1/C2)進行線性回歸,得西利替嗪和偽麻黃堿的回歸方程分別為 R=0.004 95C+0.000666(r=0.999)和 R=0.002 60C-0.000 013(r=0.999)。

        精密度與準確度∶分別配制含西替利嗪2,40,300 μg/L和含偽麻黃堿 5,100,800 μg/L 的血漿樣品(低、中、高質(zhì)量濃度),按2.3.2項下操作,記錄色譜圖,計算西替利嗪、偽麻黃堿峰面積和內(nèi)標峰面積的比值 R,代入當天的標準曲線中求得實測質(zhì)量濃度,由實測質(zhì)量濃度計算批內(nèi)與批間精密度。結(jié)果見表1。

        回收率∶分別取含西替利嗪和偽麻黃堿高、中、低質(zhì)量濃度的樣品,每個質(zhì)量濃度進行5個樣本分析。同時另取相應(yīng)標準溶液和內(nèi)標溶液,以空白血漿經(jīng)甲醇沉淀蛋白處理后的上清液稀釋至相應(yīng)濃度,渦旋混勻后進樣分析,以每個質(zhì)量濃度兩種處理方法的峰面積比值計算回收率。結(jié)果見表1。

        表1 精密度與準確度、回收率試驗結(jié)果(n=15)

        穩(wěn)定性∶取空白血漿0.2 mL,分別配制高、中、低3個質(zhì)量濃度的樣品,考察西替利嗪和偽麻黃堿血漿樣品室溫放置12 h、-20℃放置1周、經(jīng)歷3次冷凍解凍循環(huán)以及經(jīng)沉淀蛋白處理后的血漿樣品室溫放置5 h的穩(wěn)定性,測得值與新配制的QC樣品值進行比較。結(jié)果顯示 RSD均小于15%,表明西替利嗪和偽麻黃堿在上述條件下均穩(wěn)定。

        2.4 血藥濃度-時間曲線

        采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法分別測定口服西替?zhèn)温榫忈屍?片、2片和每天2片連續(xù)給藥5 d后各組的平均血藥濃度-時間曲線,見圖2。

        圖2 口服給藥后平均血藥濃度-時間曲線(n=12)

        2.5 數(shù)據(jù)處理與藥代動力學(xué)參數(shù)

        將志愿者單次給藥和多次給藥后的血藥濃度列表,計算均值及標準差,繪制平均血藥濃度-時間曲線,計算主要藥代動力學(xué)參數(shù)。峰濃度(Cmax)和達峰時間(Tmax)用實測值表示;藥時曲線下面積 AUCss,AUC0-t用梯形法計算,AUC0-∞按公式計算,AUC0-∞=AUC0-t+Ct/λz,其中 t是最后一次可測濃度的取樣時間,Ct是測定的最后時間點的血藥濃度,λz是末端消除速率常數(shù);平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Cav)可按公式計算,Cav=AUCss/τ,其中 τ是給藥間隔時間(12 h);消除速率常數(shù)(ke)和半衰期(t1/2)、清除率(CL)、表觀分布容積(Vd)等其他藥代動力學(xué)參數(shù)均由DAS 2.0軟件處理而得。采用方差分析比較多次給藥組與單次給藥組藥代動力學(xué)參數(shù),評價西替利嗪和偽麻黃堿在該制劑中的藥代動力學(xué)特征。結(jié)果見表2。多次給藥達穩(wěn)態(tài)后,西替利嗪和偽麻黃堿的 Cav分別為(135.6±23.4)μg/L和(417.9±126.0)μg/L,穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線下面積(AUCss)分別為(1 626.7±280.8)μg·h/L和(5 015.0±1 511.8)μg·h/L,蓄積系數(shù)(R)分別為 1.3±0.1和 1.2±0.1,波動度(DF)分別為1.3±0.2和0.7±0.2。

        3 討論

        目前,同時測定人血漿中西替利嗪和偽麻黃堿的方法報道較少,最近的兩篇文獻[4-5]報道了直接沉淀蛋白后的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法,但文獻[4]中樣品分析時間長達12 min,而文獻[5]中采用梯度洗脫影響了方法的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。本試驗建立了液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時測定受試者服用西替?zhèn)温榫忈屍蟛煌瑫r間血漿中西替利嗪和偽麻黃堿的質(zhì)量濃度,與已報道方法[4-5]相比,靈敏度更高,西替利嗪和偽麻黃堿的最低定量質(zhì)量濃度分別為0.4 μg/L和1 μg/L,并且將分析時間縮短為6 min左右,提高了分析效率。

        表2 口服給藥后西替利嗪和偽麻黃堿的藥代動力學(xué)參數(shù)(X ± s,n=12)

        本品臨床用量為每天2次、每次1片,其中西替利嗪在速釋層,偽麻黃堿在緩釋層,如拆分后給藥,影響緩釋部分的吸收特征,不易設(shè)計低于臨床劑量的劑量組。因此,本臨床試驗方案中單次給藥設(shè)中、高劑量試驗組,分別口服西替?zhèn)温榫忈屍?片或2片。結(jié)果表明,單次給藥后西替利嗪和偽麻黃堿的 Cmax和 AUC隨給藥劑量的增加而成比例增大,ke,t1/2,Tmax,CL等經(jīng)DAS 2.0軟件分析,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。多次給藥與單次給藥(中劑量組)比較,西替利嗪和偽麻黃堿的主要藥代動力學(xué)參數(shù)基本一致,蓄積系數(shù) R接近1,說明藥物在健康受試者體內(nèi)基本無蓄積現(xiàn)象。與鹽酸偽麻黃堿的普通復(fù)方制劑[6-7]的藥代動力學(xué)參數(shù)比較,受試制劑中鹽酸偽麻黃堿的 Tmax延長,Cmax降低,波動度 DF減小,表明西替?zhèn)温榫忈屍袀温辄S堿具有明顯的緩釋特征。

        毛金銀等[8]曾報道,進食高脂肪、高蛋白食物會影響西替利嗪的 Cmax和 Tmax,而對偽麻黃堿的藥代動力學(xué)參數(shù)基本無影響。本試驗單、多次給藥所得的西替利嗪藥代動力學(xué)參數(shù)與該文獻中禁食狀態(tài)下的參數(shù)基本一致,而偽麻黃堿的 Cmax和 AUC偏大,可能與制劑的制備技術(shù)有關(guān)。

        西替?zhèn)温榫忈屍某R姴涣挤磻?yīng)為口干、失眠、頭痛、嗜睡、無力和神經(jīng)過敏[3]。整個試驗期間,24名受試者無一例因不良反應(yīng)終止試驗,所有的實驗室及心電圖檢查均無異常,說明受試制劑在試驗劑量下具有良好的耐受性和安全性。

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