董改英

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病發(fā)展的嚴(yán)重階段，隨著對(duì)其發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，治療模式也發(fā)生了改變。研究顯示，慢性心力衰竭患者炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α(TNF－α)、白細(xì)胞介素6(IL－6)和C反應(yīng)蛋白(CRP)表達(dá)水平升高，并與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。他汀類藥物可通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶減少膽固醇的合成而產(chǎn)生調(diào)脂作用，同時(shí)，一些研究還證實(shí)其具有較強(qiáng)的非調(diào)脂作用，其中包括降低血漿中上述炎性細(xì)胞因子的水平。筆者對(duì)近來(lái)國(guó)內(nèi)應(yīng)用他汀類藥物治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，旨在收集相關(guān)研究證實(shí)他汀類藥物的非調(diào)脂作用，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

以“心力衰竭”“他汀類藥物”“細(xì)胞因子”為檢索詞，檢索中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和維普全文電子期刊2006年至2010年國(guó)內(nèi)生物醫(yī)學(xué)期刊公開(kāi)發(fā)表的、有關(guān)他汀類藥物治療心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或臨床對(duì)照試驗(yàn)(CCT)的中文文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):按紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí);常規(guī)干預(yù)治療包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、洋地黃等;觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定方法一致;分別記錄各組用藥前后觀察指標(biāo)的變化及樣本量的大小;治療前兩組有關(guān)參數(shù)與觀察指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn):采用其他評(píng)價(jià)指標(biāo)或綜述的文獻(xiàn)。

采用RevMan 4.2軟件進(jìn)行Meta分析。所有觀察指標(biāo)均為計(jì)量指標(biāo)，故采用加權(quán)平均數(shù)(weighted mean difference，WMD)及95%CI作系統(tǒng)評(píng)價(jià)。當(dāng)WMD的95%CI＜0時(shí)提示試驗(yàn)藥物可降低該指標(biāo)，＞0時(shí)提示可升高該指標(biāo)。納入研究的文獻(xiàn)異質(zhì)性齊性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各項(xiàng)研究之間具有同質(zhì)性(P＞0.05)，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;反之，當(dāng)各研究間存在異質(zhì)性(P＜0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(dersimonianlaird)進(jìn)行Meta[1]分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

共檢索到潛在相關(guān)研究205項(xiàng)，初步篩選文獻(xiàn)18項(xiàng)，其中2篇為綜述性文獻(xiàn)，3項(xiàng)研究為治療有效率臨床觀察，故予以剔除;1項(xiàng)研究中白細(xì)胞介素6的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果與正常值范圍相差較大且未注明檢驗(yàn)方法，1項(xiàng)內(nèi)容為治療組與對(duì)照組差值的描述性資料，缺乏詳細(xì)對(duì)照的計(jì)量資料，故均未納入。最終納入Meta分析的研究共11項(xiàng)902例，其中阿托伐他汀7項(xiàng)，辛伐他汀2項(xiàng)，氟伐他汀1項(xiàng)，普伐他汀1項(xiàng)。各項(xiàng)研究的一般情況見(jiàn)表1。

表1 11項(xiàng)研究的基本情況

2.2 觀察指標(biāo)的Meta分析

各指標(biāo)變化分析如下。

總膽固醇:共比較了采用聯(lián)合治療方案的7項(xiàng)研究，納入患者581例，治療組299例，對(duì)照組282例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=24.02，P ＜ 0.000 5)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 A)，與對(duì)照組比較，他汀類藥物治療組患者總膽固醇降低 0.99[95%(CI)0.82－1.17]。

低密度脂蛋白膽固醇:共比較了采用聯(lián)合治療方案的5項(xiàng)研究，納入患者456例，治療組233例，對(duì)照組223例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=22.14，P=0.000 2)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 B)，與對(duì)照組比較，他汀類藥物治療組患者低密度脂蛋白膽固醇降低0.63[95%(CI)0.41 － 0.85]。

C反應(yīng)蛋白:共比較了采用聯(lián)合治療方案的4項(xiàng)研究，納入患者400例，治療組205例，對(duì)照組195例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=16.57，P=0.000 9)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 C)，與對(duì)照組比較，他汀類藥物治療組患者 C 反應(yīng)蛋白降低 4.46[95%(CI)3.58－5.35]。

左室射血分?jǐn)?shù):共比較了采用聯(lián)合治療方案的9項(xiàng)研究，納入患者721例，治療組380例，對(duì)照組341例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=20.02，P=0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 D)，與對(duì)照組比較，他汀類藥物治療組與患者左心室射血分?jǐn)?shù)升高7.03[95%(CI)5.88 － 8.19]。

腫瘤壞死因子α:共比較了采用聯(lián)合治療方案的3項(xiàng)研究，納入患者226例，治療組124例，對(duì)照組102例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=10.47，P=0.000 5)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 E)，與對(duì)照組比較，他汀類藥物治療組患者腫瘤壞死因子α表達(dá)水平降低0.35[95%(CI)0.11 －0.59]。

白細(xì)胞介素6:共比較了采用聯(lián)合治療方案的2項(xiàng)研究，納入患者150例，治療組86例，對(duì)照組64例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(χ2=4.95，P=0.03)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示(圖1 F)，與對(duì)照組比較，他汀類藥物治療組患者白細(xì)胞介素6表達(dá)水平降低22.31[95%(CI)6.13 － 38.5]。

3 討論

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展至晚期或終末期的表現(xiàn)，患者處于慢性炎癥狀態(tài)，當(dāng)發(fā)生心肌損傷、周圍組織缺氧時(shí)，可導(dǎo)致心肌自身釋放促炎細(xì)胞因子，該釋放作用在腎上腺素等作用下被增強(qiáng)，促炎細(xì)胞因子被激活，誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡、壞死，最后引起心肌重構(gòu)、心臟擴(kuò)大。因此，降低慢性心力衰竭患者血漿細(xì)胞因子水平，可以減緩心肌損傷的進(jìn)程，保護(hù)和改善患者的心臟功能。C反應(yīng)蛋白是炎癥急性時(shí)相反應(yīng)最主要、最敏感的標(biāo)志物之一，合成與促炎細(xì)胞因子有著密切關(guān)系，可由炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6誘導(dǎo)產(chǎn)生[13]。本研究結(jié)果顯示，他汀類藥物可在發(fā)揮調(diào)脂作用的同時(shí)，還可通過(guò)降低血漿炎癥細(xì)胞因子的水平，減少C反應(yīng)蛋白的生成，從而減輕炎細(xì)胞對(duì)心肌的損害，發(fā)揮保護(hù)心功能、抑制心室重構(gòu)的作用。

圖1 患者觀察指標(biāo)變化的Meta分析

目前對(duì)心力衰竭的治療模式已從以往單純改善血流動(dòng)力學(xué)的模式，轉(zhuǎn)向以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑和利尿劑等的聯(lián)用治療，能夠降低慢性心力衰竭的病死率。β受體阻滯劑美托洛爾能明顯減輕心室重構(gòu)、改善心力衰竭，是通過(guò)降低了升高的B型腦鈉肽(BNP)水平，對(duì)腫瘤壞死因子α則無(wú)影響。這提示，他汀類藥物的心肌保護(hù)作用的途徑與常規(guī)治療模式有所不同。

本研究的局限性在于，Meta分析的客觀性和準(zhǔn)確性依賴于全面和高質(zhì)量的文獻(xiàn)支持。然而大多數(shù)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)雖將隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)用于研究中，但文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，盡管通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索、文獻(xiàn)閱讀、手工篩選的方法盡可能地在納入標(biāo)準(zhǔn)、研究方法上統(tǒng)一到同一標(biāo)準(zhǔn)，這在一定程度上限制了資料的質(zhì)量與全面性。因此，還尚需納入更多高質(zhì)量隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)數(shù)據(jù)加以證實(shí)。

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