致遠

細菌性感染所導致的慢性和頑固性疾病已經(jīng)成為當前最令人頭痛的難題之一，特別是細菌會在人體組織以及大多數(shù)醫(yī)療器械和介入裝置的表面形成生物被膜，這是一種厚重的膜狀結構，它能導致細菌對抗菌藥物的耐受性大大增加，若要治療將不得不提高抗生素的使用劑量，從而產(chǎn)生較大的副作用。

當前，科學家都在試用通過不同的手段來解決這一難題，其中有一個方法另辟奇徑，非常有新意，那就是放棄了對細菌趕盡殺絕的高壓政策，而是采用了較為人性化的招安政策，這或許將為治療帶來新的希望。

強大的盔甲

多年來經(jīng)典細菌學主要是研究浮游生長的細菌，也就是單個的一個一個的細菌，但現(xiàn)在普遍認為，相對于浮游狀態(tài)，細菌更容易形成一種群體性的結構，它們找到合適的附著場所后，就會駐扎下來，然后快速繁殖，最后大量附著于組織或生物材料表面，由細菌自身所分泌的含水聚合性基質包裹著細菌細胞，在顯微鏡下看起來就是一團一團的小菌落，都彼此互相連接，這種結構性細菌群落稱為細菌生物被膜（biofilm）。

早在1674年，便有科學家利用自制的原始顯微鏡，從牙菌斑中觀察到了細菌生物被膜的存在，此后，越來越多的證據(jù)顯示生物被膜的存在。對于細菌來說，生物被膜狀態(tài)更有利于細菌自身的生存，這是微生物為適應自然環(huán)境而形成的，是細菌在自然界中存在的主要形式之一。大量實驗證實，自然界中99.9%以上的細菌生長在各種各樣物體表面的生物被膜中。但對于我們來說，生物被膜絕對是一個噩夢，在大部分情形下，生物被膜都是有害的。尤其在臨床，細菌生物被膜可形成于人體組織如牙齒、牙齦、皮膚、肺、尿道等器官的表面，以及大多數(shù)醫(yī)療器械和介入裝置，如靜脈導管、導尿管、氣管插管、子宮內(nèi)避孕器、隱形眼鏡和人工心臟瓣膜、人工關節(jié)等各種假體的表面。據(jù)美國NIH公告，大約80%的人類細菌性感染是與生物被膜有關，這是造成臨床慢性感染的主要原因之一。

對于生物被膜，科學家還真沒有什么很好的辦法。比起浮游菌，生物被膜細菌有極強的耐藥性及免疫逃避性，對抗生素的耐藥性可提高10-1000倍。因此，如果想采用傳統(tǒng)方法剿殺生物被膜細菌，就要加大劑量使用抗生素，但這顯然不是明智之舉。一方面，殺菌是一種激烈的對抗手段，會讓細菌產(chǎn)生抗性，也就是我們俗稱的耐藥性；另一方面，高劑量的抗生素對身體也有一定的副作用。有沒有什么既不得罪細菌又能清除生物被膜的方案呢？

在一次科學實驗中，科研工作者使用了一種叫做殼聚糖的抗菌物質，這是一種線性的大分子，對多種致病菌有殺菌作用?？蒲泄ぷ髡呦朐囋囘@種抗菌劑對生物被膜的作用效果，按預計，既然殼聚糖具有殺菌作用，自然就會對生物被膜的形成有抑制作用——雖然這不是對付生物被膜的首選策略。他們采用了不同的藥物濃度，期待著這種藥物能夠成為抑制生物被膜的有效工具。但結果卻有些出乎意料，因為在較低的濃度下，也就是對細菌生長完全沒有影響的情況下，竟然也出現(xiàn)了抑制生物被膜的現(xiàn)象。

對細菌的生長和生理狀態(tài)都沒有絲毫影響，卻抑制了生物被膜的形成，科研工作者意識到這其中肯定有什么特別之處，于是開始了尋宗溯源。

無法立足

細菌生物被膜多細胞結構的形成是一個動態(tài)過程，細菌起始黏附是第一步，由很多理化與生物因素調(diào)控影響。既然黏附是起始步驟，那么首先檢驗殼聚糖對細菌黏附的影響。事實證明，在有殼聚糖存在的環(huán)境下，細菌幾乎無法黏附于材料表面，大部分細菌都可以被流動的液體沖走，其抑制率達到了90%以上。細菌無法有效地黏附，自然也就無法形成生物被膜了。

驗證了菌與材料表面的黏附可以被抑制后，科研工作者還不滿足，他們希望再觀察殼聚糖是否能對生物被膜形成的后續(xù)步驟有所影響。

當細菌完成在材料表面的黏附后，就開始了生物被膜的正式發(fā)展成熟時期。開始只有一層細胞層，在多種因子介導下，細菌之間相互黏附，同時，細菌也在生長繁殖，繼而分化，形成多層的細胞團塊，即微菌落（microcolony），并產(chǎn)生大量的多糖等胞外聚合物。這些微菌落和胞外聚合物使生物被膜加厚，形成了可在顯微鏡下觀察到生物被膜的結構。

利用激光共聚焦顯微鏡等技術手段可觀察到，在這一階段，成熟的細菌生物被膜形成高度有組織的結構，微菌落類似蘑菇形狀鑲嵌于生物被膜中。一方面，對于細菌來說，這是為適應自然環(huán)境而采取的生存策略，可以使細菌對抗生素抗性提高，并且還有增加對紫外線的抗性、降解大分子物質的能力以及增加二級代謝產(chǎn)物的產(chǎn)率等特性；另一方面，這些特性的改變，使細菌產(chǎn)生了耐藥機制等，成為臨床難以攻克的一道難題。

所以，如果無法將生物被膜扼殺于搖籃之中，那也要阻止其繼續(xù)成長成熟?？蒲泄ぷ髡咴谏锉荒さ男纬呻A段時加入殼聚糖，結果也再次證實了學者的期待，殼聚糖不僅能夠抑制黏附，還能夠進一步破壞細菌與細菌之間的聯(lián)系，阻遏生物被膜的形成發(fā)展，使之無法形成正常的生物被膜。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的這些現(xiàn)象確實是非常有趣的，不殺菌不抑菌，能抑制細菌與材料表面的黏附還能抑制細菌與細菌之間的相互聯(lián)系，究竟是什么力量在起作用？

在試驗過程中，科研工作者觀察到隨著殼聚糖的加入，細菌會出現(xiàn)絮凝現(xiàn)象，也就是細菌彼此聚集，形成較大的菌塊，沉降到試管的底部，就如同做雞蛋湯時，生雞蛋打在熱水里凝結成固體一樣。科研工作者發(fā)現(xiàn)，細菌絮凝程度與生物被膜的減少量是緊密相關的：絮凝越強烈，生物被膜抑制程度越高。于是，科研工作者得出了結論，殼聚糖是通過促使細菌絮凝來抑制生物被膜的形成。

殼聚糖能夠引發(fā)細菌絮凝的機制在于，殼聚糖是一種陽離子的線性高分子聚合物。它帶有正電荷，而細菌表面帶有負電荷，二者相遇就會產(chǎn)生正負電荷的中和作用，使細菌表面的電荷發(fā)生紊亂，原本細菌是在溶液中保持一種微妙的電平衡狀態(tài)，但電荷被中和后，就會打破這種平衡，使細菌彼此聚集，結成大塊，最終絮凝沉降。同時，殼聚糖是一個線性高分子，它在溶液中如同一個長繩子一樣，可以將不同的細菌細胞連接起來，稱之為“架橋作用”，殼聚糖就像是細菌與細菌之間的橋梁，使細菌被束縛于殼聚糖之上，不能隨意游動，進一步加劇了絮凝的效果。

這一科學研究雖然是無心插柳得出的結論，但卻為科研工作者指明了一個新的研究方向——用一種較為溫和的方式來抑制細菌生物被膜的形成。

一直以來，我們總是想方設法將細菌置之于死地，但細菌顯然不是我們想的這么簡單。它們經(jīng)歷了上億年的進化，與人類斗爭如此之久依然能夠頑強地生存，自然是有它們的道理的。特別是面對生物被膜，我們倘若采用傳統(tǒng)的抗生素治療方法，需要高劑量的使用，將會產(chǎn)生嚴重副作用，而且，對生物被膜來說，就算其中的細菌都被殺死，但殘留的那些生物被膜“廢墟”依然會讓后來的細菌作為一個安營扎寨的首選，輕而易舉地黏附于其中，快速形成新的生物被膜。所以，這個實驗在一開始就讓細菌不去黏附，從第一步就破壞生物被膜的正常形成，而且還不讓細菌有什么逆反情緒。當細菌在溶液中呈浮游狀態(tài)時，就很容易隨著流動的環(huán)境被沖刷走。特別是形成了絮凝的大的菌塊后，更容易被去除。

從這個實驗出發(fā)，也許以后我們再也不用動用大規(guī)模殺傷性武器去對抗可惡的細菌，而只需要和和氣氣地不讓它們在此地非法逗留駐扎就行了?！?/p>