郭宏華 晁 陽 李 巖 王江濱 (吉林大學中日聯誼醫(yī)院消化內科，吉林 長春 130033)

原發(fā)性肝癌多隱匿發(fā)病，很多患者在發(fā)現時已是晚期，一部分患者喪失了外科手術的機會。目前原發(fā)性肝癌的非手術治療方法包括經導管動脈栓塞化療術(TACE)、經皮消融治療、放射治療、化學治療、生物治療等，但原發(fā)性肝癌的復發(fā)率及轉移率仍較高〔1〕。我國原發(fā)性肝癌主要是由乙型肝炎發(fā)展所致，抗病毒治療是從病因上治療本病的重要方法。本研究旨在評價抗病毒治療對乙型肝炎相關原發(fā)性肝癌臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 對象 選擇2005年1月至2009年12月在吉林大學中日聯誼醫(yī)院消化內科及介入科住院、按照2001年《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》及《病毒性肝炎防治方案》〔2〕診斷為乙型肝炎相關性原發(fā)性肝癌且無手術治療指征的患者納入本研究。共95例，其中男性80例，女性15例，男女之比為5.33∶1，平均年齡(53.10±10.14)歲。

排除標準:(1)診斷原發(fā)性肝癌時HBV DNA檢測＜1×103copies/ml〔3～6〕;(2)有手術治療指征者;(3)既往接受過抗病毒治療、放療、化療;(4)經CT檢查有腫瘤遠處轉移;(5)合并其他重要臟器疾病;(6)合并其他肝炎病毒感染，或因酒精性、藥物性、自身免疫性肝病、脂肪肝等所致的癌變。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據病情需要及患者個人意愿，按治療方案分為四組:①抗病毒聯合介入治療組22例，常規(guī)治療基礎上聯合抗病毒治療及TACE;②介入治療組26例，常規(guī)治療基礎上聯合TACE;③抗病毒治療組23例，常規(guī)治療基礎上聯合抗病毒治療;④常規(guī)治療組24例，應用常規(guī)保肝藥物。

1.2.2 治療方案 抗病毒治療方案包括:拉米夫定100 mg，1次/d，口服;恩替卡韋 0.5 mg，1 次/d，口服;替比夫定600 mg，1次/d，口服?？共《韭摵辖槿胫委熃M中14人應用拉米夫定，4人應用恩替卡韋，4人應用替比夫定，療程平均(44±9.62)w;抗病毒治療組中17人應用拉米夫定，4人應用恩替卡韋，2人應用替比夫定，療程平均(43.71±9.47)w。TACE采用Seldinger技術，經股動脈穿刺，超選擇性將導管插入肝固有動脈、肝左動脈或肝右動脈或腫瘤供血動脈，造影進一步定位，經造影確定導管位置后注入化療藥物(絲裂霉素10 mg，表阿霉素20 mg)，再注入超液態(tài)碘化油或明膠海綿顆粒栓塞?？共《韭摵辖槿胫委熃M介入次數為(4.6±1.5)次;介入治療組介入次數為(5±2.1)次。

1.2.3 監(jiān)測指標 所有患者在治療前均常規(guī)檢查肝功、HBV DNA定量、凝血常規(guī)、乙肝三對、AFP及CA199、腹部彩超或肝臟CT。所有患者均在治療后4、12、24及48 w復查肝功、HBV DNA定量、乙肝三對、AFP及CA199、凝血常規(guī)，并計算Child-Pugh評分。

1.2.4 療效判定標準 (1)肝臟功能:以ALT水平的變化為判定標準;(2)HBV DNA不可測率及HBeAg血清轉換率及轉陰率;(3)肝臟儲備能力:以Child-Pugh評分為判定標準。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件，計量資料兩組間比較采用t檢驗，計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 抗病毒治療對乙型肝炎相關原發(fā)性肝癌患者ALT水平的影響 抗病毒聯合介入治療組、介入治療組與抗病毒治療組患者ALT水平隨治療時間延長明顯改善，其中抗病毒聯合介入治療組患者ALT水平在治療24、48 w時明顯低于治療前(P＜0.05);且較介入治療組、抗病毒治療組及常規(guī)治療組明顯降低(P＜0.05);介入治療組與抗病毒治療組在治療24 w時較常規(guī)治療組亦明顯下降(P＜0.05)。見表1。

表1 各組不同時點ALT水平比較(x ± s，U/L)

2.2 抗病毒治療對乙型肝炎相關原發(fā)性肝癌患者HBV DNA水平的影響 抗病毒聯合介入治療組、抗病毒治療組患者HBV DNA水平隨治療時間延長逐漸降低，與介入治療組與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而介入治療組與常規(guī)治療組HBV DNA水平無明顯變化(見表2)?？共《韭摵辖槿胫委熃M、抗病毒治療組HBV DNA不可測率在治療后第4周分別為27.3%、26.1%，第12周分別為36.4%、34.7%，第24周分別為45.5%、47.8%，第48周72.7%、47.8%，而介入治療組與常規(guī)治療組HBV DNA無發(fā)生陰轉者。

表2 各組不同時點HBV DNA水平比較(±s)

表2 各組不同時點HBV DNA水平比較(±s)

與介入治療組及常規(guī)治療組比較:1)P＜0.05

時點 抗病毒聯合介入治療組常規(guī)治5.68±1.39 5.77±1.34 5.3±1.06 5.5±1.18治療4 w 4.13±1.021) 5.73±1.4 4.35±0.611) 5.54±1.1治療12 w 3.43±0.511) 5.85±1.22 3.53±0.51) 5.6±1.02治療24 w 3.36±0.51) 6±1 3.27±0.471) 5.53±1.06治療48 w 3±01) 6.07±0.92 3±01)療組基線介入治療組抗病毒治療組5.13±1.13

2.3 抗病毒治療對乙型肝炎相關原發(fā)性肝癌患者第48周HBeAg陰轉率及轉換率的影響 第48周時抗病毒聯合介入治療組7名(31.8%)HBeAg陽性患者中有2人HBeAg轉陰，HBeAg陰轉率為42.9%;1人發(fā)生 HBeAg轉換為 HBeAb，HBeAg轉換率為14.3%?？共《局委熃M11名(47.8%)HBeAg陽性患者中有2人HBeAg轉陰，HBeAg轉陰率為36.4%;2人發(fā)生HBeAg轉換為HBeAb，HBeAg轉換率為18.2%。介入治療組及常規(guī)治療組患者均未出現HBeAg陰轉或HBeAg轉換。抗病毒聯合介入治療組與抗病毒治療組第48周HBeAg陰轉率及轉換率明顯高于介入治療組、常規(guī)治療組(P＜0.05)。

2.4 抗病毒治療對乙型肝炎相關原發(fā)性肝癌患者腫瘤標記物AFP及CA199水平的影響 抗病毒聯合介入治療組、介入治療組與抗病毒治療組患者的AFP、CA199水平隨治療時間延長有下降趨勢。其中在治療第24周時抗病毒聯合介入治療組患者AFP水平較治療前顯著下降(P＜0.05)，且較介入治療組、抗病毒治療組及常規(guī)治療組明顯降低(P＜0.05);介入治療組與抗病毒治療組患者AFP水平較常規(guī)治療組明顯降低(P＜0.05)。治療第48周時抗病毒聯合介入治療組患者的CA199水平較治療前明顯降低(P＜0.05);且明顯低于介入治療組、抗病毒治療組與常規(guī)治療組(P＜0.05);介入治療組與抗病毒治療組患者CA199水平亦明顯低于常規(guī)治療組(P＜0.05)。見表3，表4。

表3 各組不同時點AFP水平比較(x ±s，μg/ml)

表4 各組不同時點CA199水平比較(x ±s，μg/ml)

2.5 抗病毒治療對乙型肝炎相關原發(fā)性肝癌患者Child-Pugh評分的影響 不同組別Child-Pugh評分隨治療時間延長逐漸上升，在治療24及48 w時抗病毒聯合介入治療組、介入治療組及抗病毒治療組明顯低于常規(guī)治療組(P＜0.05);且抗病毒聯合介入治療組亦明顯低于介入治療組、抗病毒治療組(P＜0.05)。見表5。

表5 各組不同時點Child-Pugh評分比較(±s)

表5 各組不同時點Child-Pugh評分比較(±s)

時點 抗病毒聯合介入治療組常規(guī)治6.7±1.08 6.87±1.45 7.22±1.04 7.27±1.05治療4 w 6.84±1.06 6.95±1.19 7.26±0.75 7.39±1.46治療12 w 6.85±1.29 7.19±1.52 7.32±0.78 7.82±1.59治療24 w 7.05±0.853)7.84±1.072)3)7.71±1.872)3)9.87±1.58治療48 w 7.69±0.953)8.86±1.292)3)8.58±1.082)3)療組基線介入治療組抗病毒治療組10.63±1.19

3 討論

原發(fā)性肝癌患者中50%由乙型病毒性肝炎導致，我國原發(fā)性肝癌患者中約有90%合并HBV感染。目前關于原發(fā)性肝癌的發(fā)病原因傾向于多因素、多步驟相互作用所致，其中病毒性肝炎是主要致病因素，且原發(fā)性肝癌患者存在細胞免疫功能被抑制，故HBV在體內難以清除;而HBV DNA的持續(xù)復制，會加重肝細胞的破壞，出現肝衰竭、肝性腦病及上消化道出血等并發(fā)癥，最終導致死亡，故積極應用抗病毒藥物是針對原發(fā)性肝癌病因學的治療。本研究中的抗病毒聯合介入治療組及抗病毒治療組分別較介入治療組及常規(guī)治療組病毒復制明顯受到抑制，且肝功能亦較其他兩組明顯改善，說明本病的HBV DNA復制仍處于活躍狀態(tài)。且有研究表明介入治療可能激活HBV DNA的復制〔7，8〕，所以抗病毒治療已成為提高抗癌綜合治療效果的主要措施。

原發(fā)性肝癌患者生存期短，本研究中所有抗病毒患者采用服用核苷類似物進行治療，雖然患者的經濟情況有所差別，但均采用治療后4 w起效的核苷類似物拉米夫定、替比夫定及恩替卡韋，而阿德福韋酯需12 w起效，原發(fā)性肝癌屬于惡性腫瘤，抗病毒藥物需快速起效，抑制病毒復制，有利于延緩病情進展。本研究顯示HBV DNA不可測率、HBeAg陰轉率及轉換率在應用抗病毒治療組與未應用抗病毒治療組之間差異顯著(P＜0.05);第48周HBV DNA不可測率及HBeAg陰轉率的結果與Li等〔9〕研究結果87.2%基本一致;而48 w HBeAg轉換率亦與Piao等〔10〕研究結果大致相符。Kuzuya等〔11〕的研究亦證實了應用抗病毒治療HBV DNA在治療后的第1、3、6、12個月較未應用抗病毒治療組有統(tǒng)計學差異。而與Piao等〔10〕所研究的在治療第6個月所有應用抗病毒患者的HBV NDA均轉陰有所差別，考慮可能為基礎HBV DNA定量有所差別及病情的不同所致，但總體來說應用抗病毒治療的患者HBV DNA水平均顯著下降。

應用抗病毒治療的患者其ALT水平在治療24及48 w均較未應用抗病毒治療明顯改善，此結果與張其順〔7〕研究的ALT水平在治療6個月后明顯高于對照組的結果基本一致，并與Kuzuya等〔11〕做出的結果一致;且抗病毒聯合介入治療組在治療24 w后較治療前明顯降低，介入治療組與抗病毒治療組ALT水平穩(wěn)定;而常規(guī)治療組在治療24 w后較治療前明顯升高，此結果與Piao等〔10〕研究的應用抗病毒治療的ALT水平在治療后1年較對照組明顯改善相符，可見應用抗病毒治療可以穩(wěn)定肝臟功能。

本研究中抗病毒聯合介入治療組較介入治療組、抗病毒治療組與常規(guī)治療組AFP水平在治療24 w后明顯降低，而尚未有研究表明抗病毒治療可以降低CA199水平，但有研究〔12〕表明CA199聯合AFP較單純AFP可提高肝癌的檢出率(CA199聯合AFP檢出率83.9%，單純AFP檢出率71.3%)，故本研究亦觀察此指標。結果顯示在治療后48 w抗病毒聯合介入治療組CA199水平較治療前明顯降低，且明顯低于介入治療組、抗病毒治療組與常規(guī)治療組。但抗病毒治療是否可以降低CA199尚需大量臨床研究證實。

應用抗病毒治療的患者其Child-Pugh評分在治療24 w后較未應用抗病毒治療的患者均有統(tǒng)計學差異，與李巖等〔13〕研究結果略有差異，考慮為患者病情有所差異所致。

綜上所述，在介入治療及常規(guī)治療的基礎上聯合抗病毒治療可明顯改善乙型肝炎相關原發(fā)性肝癌患者ALT水平;降低HBV DNA水平，提高HBV DNA不可測率、第48周HBeAg陰轉率及轉換率;降低AFP、CA199水平及Child-Pugh評分，提高原發(fā)性肝癌的臨床療效，為進一步提高患者的生活質量和累計生存率奠定基礎。

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