何丙生 代秀萍 李雙初 陳暉 郭玉霞 胡秀瓊 玉海花 葉龍玲

(湖北省孝感市結(jié)核病防治所 孝感 432000)

HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性初治肺結(jié)核患者的抗結(jié)核化療經(jīng)驗

何丙生 代秀萍 李雙初 陳暉 郭玉霞 胡秀瓊 玉?；?葉龍玲

(湖北省孝感市結(jié)核病防治所 孝感 432000)

HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性的肺結(jié)核患者用含HR(L)(H：異煙肼,R：利福平,L：利福噴丁)方案化療,不僅藥物性肝損害發(fā)生率高,而且嚴(yán)重的可直接導(dǎo)致患者死亡[1]。2004年1月—2009年6月我們嘗試用2SDELfx/10DELfx方案(S：鏈霉素,D：力克菲蒺,E：乙胺丁醇,Lfx：左氧氟沙星,)治療管理了 112例 HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性的初治肺結(jié)核患者,取得了較好效果?，F(xiàn)報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2004年1月—2009年6月我所診斷的112例 HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性初治肺結(jié)核患者,化療前無惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適、頭暈等肝損害癥狀且肝功能正常。其中,痰涂片抗酸桿菌陽性33例,痰涂片抗酸桿菌陰性79例,無對 Lfx、E、D、Am(阿米卡星)過敏和基礎(chǔ)性腎臟疾病者;男87例,女25例;年齡最大的70歲,最小的18歲,平均40.8歲。

1.2 實施方法

1.2.1 化療方案 參考《內(nèi)科學(xué)》(第6版)中方案[2],為進(jìn)一步減輕藥物性肝損害并加強(qiáng)抗結(jié)核作用,我們將2SHE/10HE方案改進(jìn)成為2SDELfx/10DELfx,治療112 例 HBsAg、HBeAg 、HBcAb 陽性初治肺結(jié)核患者。

1.2.2 療前宣教 化療前向患者講明配合醫(yī)務(wù)人員治療管理以及規(guī)律全程用藥的重要性和必要性。

1.2.3 藥物用法 Lfx、E、D均為口服,S為肌肉注射。S皮試陽性者以Am替代。Am為肌肉注射或加入0.9%鹽水250ml中靜脈滴注。不同年齡體質(zhì)量組藥物的使用劑量見表1。用Am者每10 d查1次尿常規(guī),每月查1次腎功能。用S或Am期間常規(guī)詢問患者是否出現(xiàn)耳鳴、耳閉和平衡功能減退癥狀。

1.2.4 常規(guī)護(hù)肝 化療同時予以護(hù)肝片4片,3次/d,口服。

1.2.5 抗結(jié)核藥物性肝損害診斷和分型 化療前無肝損害癥狀,且實驗室檢查肝功能正常,抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝功能異常,為抗結(jié)核藥物性肝損害。按嚴(yán)重程度分為輕度、中度、重度三型[3]：(1)輕度：ALT≤正常值3倍,或者膽紅素≤正常值2倍;(2)中度：ALT為正常值的3～10倍,或者膽紅素為正常值的2～5倍;(3)重度：ALT大于正常值10倍,或者膽紅素大于正常值5倍。

1.2.6 肝功能觀察與肝損害處理 (1)化療過程中若出現(xiàn)肝損害癥狀,隨時復(fù)查肝功能;(2)若無肝損害癥狀,在開始化療后的第10 d復(fù)查1次肝功能,以后在化療的每月末復(fù)查1次肝功能;(3)對50 U/L≤ALT≤80 U/L者,若不伴有膽紅素增高且無肝損害癥狀,暫時只停E繼續(xù)化療,加用水飛薊賓葡甲胺片加強(qiáng)護(hù)肝,每周復(fù)查1次肝功能,并密切觀察患者反應(yīng);若伴有膽紅素增高或出現(xiàn)肝損害癥狀,則暫停化療,行護(hù)肝治療,每周復(fù)查1次肝功能;(4)對ALT＞80 U/L者,暫?；?行護(hù)肝治療,每周復(fù)查1次肝功能。

1.2.7 肝損害恢復(fù)后的化療 輕、中度肝損害者,再次試用原方案,若再次發(fā)生肝損害,則去除E;重度肝損害者,直接去除E。若在強(qiáng)化期去掉E,則視結(jié)核病情適當(dāng)延長S使用時間,鞏固期療程不變;若在鞏固期去除E,則視結(jié)核病情適當(dāng)延長DLfx化療時間?？偗煶滩怀^1.5年。

1.2.8 痰菌和X線胸片復(fù)查 治療第2、9、12個月末復(fù)查痰涂片1次,每次2個痰標(biāo)本。2個月末痰涂片抗酸桿菌陽性者延長1個月S注射期,并于3個月末復(fù)查痰涂片1次。療程前6個月每月末復(fù)查1次X線胸片,后期至少每2個月復(fù)查1次X線胸片。

1.2.9 患者管理 (1)對患者實施全程督導(dǎo)管理,按照200元/例標(biāo)準(zhǔn)落實督導(dǎo)管理費(fèi);(2)結(jié)防所門診醫(yī)生留有每個患者聯(lián)系電話和住址,每個患者均留有門診醫(yī)生手機(jī)號碼,以便隨時聯(lián)系;(3)結(jié)防所門診成立病人管理科,指派專人每天以就診結(jié)核病患者病歷檔案為依據(jù)將患者就診情況和下次應(yīng)復(fù)診日期錄入電腦,并每天在電腦上瀏覽患者復(fù)查、取藥情況;(4)發(fā)現(xiàn)沒有按醫(yī)囑復(fù)查、取藥的患者,及時以電話與患者聯(lián)系,同時電話告知鄉(xiāng)(鎮(zhèn))和村督導(dǎo)醫(yī)生,要求對其加強(qiáng)管理;(5)對電話訪問仍未復(fù)診的患者,3 d內(nèi)家訪。

表1 不同年齡體質(zhì)量組抗結(jié)核藥物的使用劑量a(g)

表2 肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸情況

2 結(jié)果

2.1 藥物性肝損害發(fā)生率 112例患者全療程中發(fā)生肝損害26例,藥物性肝損害發(fā)生率為23.2%,其中,輕度肝損害發(fā)生率為19.6%,中度肝損害發(fā)生率為3.6%,重度肝損害發(fā)生率為0。26例均為ALT單項增高,無膽紅素增高者;ALT最高的為387 U/L,肝損害發(fā)生最早的在化療第10天,最晚的在化療3個月末。

2.2 其他影響肝損害的因素 26例肝損害患者中,1例是加用別嘌醇后誘發(fā)肝損害,2例是加用補(bǔ)金片后誘發(fā)肝損害,1例是飲用啤酒后誘發(fā)肝損害,2例是過度勞累后誘發(fā)肝損害,1例因肝損害加用硫普羅寧發(fā)生過敏反應(yīng)加重肝損害。

2.3 不同年齡和體質(zhì)量組藥物性肝損害發(fā)生率年齡≤55歲組肝損害發(fā)生率為17.5%,年齡＞55歲組肝損害發(fā)生率為37.5%,χ2=5.13,P＜0.05,2者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。體質(zhì)量＜50 kg組肝損害發(fā)生率為 26.7%,體質(zhì)量≥50 kg組肝損害發(fā)生率為22.0%,χ2=0.27,P＞0.05,2者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 藥物性肝損害的治療 以2SDELfx/10DELfx方案化療出現(xiàn)肝損害患者均以門診護(hù)肝治療為主,主要用藥：

(1)輕度肝損害暫?；熣?甘利欣30 ml加入 0.9%鹽水 250 ml中;ATP 40 mg、肌苷0.6 g、維生素C 3.0 g、維生素B6 100 mg加入0.9%鹽水250 ml中。均1次/d靜脈滴注。

(2)中度肝損害者 還原型谷胱甘肽1.8 g加入 0.9%鹽水 250 ml中;ATP 40 mg、肌苷0.6 g、維生素C 3.0 g、維生素B6 100 mg加入 0.9%鹽水250 ml中。均1次/d靜脈滴注。

2.5 藥物性肝損害的轉(zhuǎn)歸 以第1次發(fā)生肝損害暫停化療并行護(hù)肝治療者統(tǒng)計,肝損害恢復(fù)時間平均為1.8周,最長的為3周。無因肝損害死亡或轉(zhuǎn)院病例。

2.6 肝損害恢復(fù)后的化療 26例肝損害患者肝功能恢復(fù)后再次試用該方案,15例肝功能正常,占57.7%;用該方案反復(fù)肝損害,去E后(SDLfx組合)肝功能正常7例,占26.9%;只去E(SDLfx組合)反復(fù)肝損害,但只去D(SELfx組合)肝功能正常1例,占3.8%,該患者為痰涂片抗酸桿菌陽性且化療失敗,提示SELfx組合對痰涂片抗酸桿菌陽性病例療效不可靠;只去E(SDLfx組合)反復(fù)肝損害,只去D(SELfx組合)也反復(fù)肝損害3例,未完成化療,占11.5%。

2.7 肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸 痰涂片抗酸桿菌陽性33例,完成療程 32例,1例因反復(fù)肝損害未完成化療,占3.0%;1例完成化療但化療失敗,占3.0%。痰涂片抗酸桿菌陰性79例,77例完成療程,2例因反復(fù)肝損害未完成化療,占2.5%(表2)。

3 討論

王慶楓等[4]報告,以ALT和/或TBIL≥2倍正常值上限為診斷藥物性肝損害標(biāo)準(zhǔn),HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性初治肺結(jié)核用含H R(L)方案在住院治療的 2個月強(qiáng)化期中,肝損害發(fā)生率為46.9%,其中,中、重度肝損害占 80.0%。含 HR(L)方案治療 HBsAg、HBeAg、HBcAb 3項陽性初治肺結(jié)核患者不僅因為肝損害發(fā)生率高、程度重、肝功能恢復(fù)所需時間長而影響肺結(jié)核的化療,而且給肝損害患者帶來經(jīng)濟(jì)上、心理上的嚴(yán)重負(fù)擔(dān),導(dǎo)致部分患者不能完成療程。

我們用 2SDELfx/10DELfx方案治療 112例HBsAg、HBeAg、HBcAb 3項陽性初治肺結(jié)核患者,取得了較好的效果：(1)全療程肝損害發(fā)生率為23.2%,其中,輕度肝損害發(fā)生率為19.6%,中度肝損害發(fā)生率為3.6%,重度肝損害發(fā)生率為0;痰涂片抗酸桿菌陽性病例病灶穩(wěn)定率為93.9%,痰涂片抗酸桿菌陰性病例治愈率為97.5%。表明2SDELfx/10DELfx方案治療 HBsAg、HBeAg、HBcAb 3項陽性初治肺結(jié)核安全性高,療效可靠。

用2SDELfx/10DELfx方案治療活動性乙肝肺結(jié)核發(fā)生肝損害需要減藥時,首先考慮減E而不是D。原因是：(1)D抗結(jié)核作用強(qiáng)大,為該方案的核心藥物。D為殺菌藥,由H與PAS(對氨基水楊酸)化合而成,口服后在體內(nèi)分解為H和 PAS,由于PAS阻滯了H的體內(nèi)乙?；^程,從而使H的抗結(jié)核效果是等劑量的5倍[5]。去掉E后,SDLfx組合通過延長療程亦可保證化療效果。E為抑菌藥,如去掉D,SELfx組合不能保證化療效果。本組病例中,以SELfx組合化療的1例痰涂片抗酸桿菌陽性患者化療失敗。(2)文獻(xiàn)記述E可引起肝功能異常[6],且本研究顯示D和E肝損害區(qū)別不大。在用2SDELfx/10DELfx方案發(fā)生肝損害的 26例患者中,去E(SDLfx組合)肝損害率為15.4%(4/26),去D(SELfx組合)肝損害率至少為11.5%(3/26)。

為了提高活動性乙肝肺結(jié)核患者化療的安全性,(1)要求患者化療過程中若出現(xiàn)肝損害癥狀,隨時復(fù)查肝功能;(2)若無肝損害癥狀,在開始化療后的第10 d復(fù)查1次肝功能,以后在化療的每月末復(fù)查1次肝功能;(3)對50 U/L≤ALT≤80 U/L者,若伴有膽紅素增高或有肝損害癥狀,暫停化療,行保肝治療,每周復(fù)查1次肝功能;若不伴有膽紅素增高且無肝損害癥狀,暫時只停E繼續(xù)化療,同時加強(qiáng)保肝,每周復(fù)查1次肝功能,并密切觀察患者反應(yīng),若肝功能恢復(fù)正常則加用E;(4)對ALT＞80 U/L者,暫?；?行保肝治療,每周復(fù)查1次肝功能;(5)輕度肝損害暫停化療的患者,通過保肝治療肝功能恢復(fù)后再次化療時,可再次直接使用SDELfx組合,化療10 d復(fù)查肝功能,若肝功能正常以后每月復(fù)查1次肝功能;(6)中度肝損害患者,通過保肝治療肝功能恢復(fù)后再次化療時,先使用SDLfx組合,化療7～10 d復(fù)查肝功能正常再加用E;(7)重度肝損害患者,通過保肝治療肝功能恢復(fù)后再次化療時,可試用SDLfx組合,化療7～10 d復(fù)查肝功能,肝功能正常也不再加用E,以后每月復(fù)查1次肝功能;(8)加E后若出現(xiàn)肝損害癥狀隨時復(fù)查肝功能;(9)加E后若未出現(xiàn)肝損害癥狀則在第10 d復(fù)查肝功能,若肝功能正常,以后每月復(fù)查1次肝功能;(10)加用E反復(fù)出現(xiàn)肝損害時,則考慮去掉 E,只用SDLfx組合化療,并通過延長S使用時間和總療程來保證化療效果。

盡管相對于含 HR(L)方案而言,2SDELfx/10DELfx方案對活動性乙肝初治肺結(jié)核患者肝損害較小,治療安全性較高,但為盡量避免誘發(fā)或加重肝損害,治療時仍需注意4點(diǎn)：(1)患者應(yīng)充分休息;(2)患者應(yīng)避免飲酒;(3)應(yīng)少用或不用如補(bǔ)金片、別嘌醇等藥物,盡量減輕肝臟負(fù)擔(dān);(4)硫普羅寧有過敏現(xiàn)象[7],若患者以前未曾用過,則最好不用。建議護(hù)肝時選用能量合劑、甘利欣、還原型谷胱甘肽、護(hù)肝片、水飛薊賓葡甲胺、肌苷、葡醛內(nèi)酯較為穩(wěn)妥。

＞55歲年齡組藥物性肝損害發(fā)生率為37.5%,≤55歲年齡組藥物性肝損害發(fā)生率為17.5%,χ2=5.13,P＜0.05,2者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示用2SDELfx/10DELfx方案化療時,對高年齡組的活動性乙肝患者應(yīng)密切監(jiān)測肝功能變化。

因為2SDELfx/10DELfx方案較常用的2HRZE/4HR方案療程延長了1倍,增加了患者管理的工作量,且方案中含有Lfx、PAS甚至Am(S皮試陽性者用Am替代)三種用于治療耐多藥結(jié)核病的藥物,故治療過程中要重視對患者的管理,否則,不但影響化療效果,而且可能產(chǎn)生廣泛耐藥結(jié)核病。

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李雙初(lishuangch@yahoo.com.cn)

2010-08-17)

(本文編輯：張曉進(jìn))