劉劍侖，王日華，韋 薇，楊華偉，蔣 奕，黃 真

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧530021)

ER、PR及HER-2表達(dá)均為陰性的三陰性乳腺癌是乳腺癌的一種亞型，占乳腺癌的10%～16%［1］，與其他類型相比，三陰性乳腺癌局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差［2］。2004年1月～2008年8月，我院共收治乳腺癌1 156例，其中三陰性乳腺癌111例，現(xiàn)回顧性分析其臨床資料，進(jìn)一步了解三陰性乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)、生存率及影響預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 根據(jù)2009年乳腺癌NCCN指南，免疫組化法檢測(cè)HER-2(0～+)可視為HER-2陰性。三陰性乳腺癌患者111例，所有病例滿足以下條件:①女性;②術(shù)前無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③有完整病理及免疫組化報(bào)告。患者中位年齡為47歲(27～69歲)。均接受手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)患者病理及臨床分期的不同選擇輔助性化療和(或)放療。輔助化療方案主要采用含蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物的聯(lián)合化療，少部分患者采用含鉑類藥物化療或CMF方案，滿足腫瘤＞5cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、行保乳術(shù)三者中任一情況的患者予以放療。所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌88例、單純癌7例、浸潤(rùn)性小葉癌4例、低分化腺癌4例、黏液癌4例、化生性癌2例、髓樣癌2例。

1.2 隨訪 將首次治療日期定為隨訪起始時(shí)間，觀察無(wú)病生存時(shí)間及總生存時(shí)間。隨訪截止至2009年11月30日，隨訪時(shí)間5～117個(gè)月(中位33個(gè)月)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，壽命表法計(jì)算生存率，Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行單因素分析，log-rank檢驗(yàn)分析生存曲線差異，Cox模型多因素生存分析，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床與病理特點(diǎn) 三陰性乳腺癌111例，占同期乳腺癌患者的9.6%。三陰性乳腺癌患者平均年齡46.9歲，絕經(jīng)前占56.8%;2例有乳腺癌家族史;2cm＜腫瘤直徑≤5的患者71例(64.0%)，＞5cm 24例(21.6%);臨床分期以Ⅱ、Ⅲ期為主，其中Ⅱ期腫瘤66例(59.5%)，Ⅲ期33例(29.7%);病理類型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，共88例(79.3%)。本組三陰性乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移67例(60.4%)，其中腫瘤直徑≤2cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為31.2%;2cm＜腫瘤直徑≤5cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為60.6%;腫瘤直徑＞5cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為77.3%(P＜0.05)，提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨著腫瘤增大而增高。

2.2 隨訪情況 隨訪期間，40例(36.0%)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中局部復(fù)發(fā)15例(13.5%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移25例(22.5%)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中，肺轉(zhuǎn)移10例(9.0%)、肝轉(zhuǎn)移 9例(8.1%)、腦轉(zhuǎn)移 2例(1.8%)、骨轉(zhuǎn)移4例(3.6%)。由此可見(jiàn)，三陰性乳腺癌易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有明顯的器官傾向性，以肺、肝、腦轉(zhuǎn)移多見(jiàn)。隨訪期間，共有31例患者死亡，均為乳腺腫瘤相關(guān)死亡。Kaplan-Meier法生存曲線顯示，中位生存時(shí)間為83個(gè)月。壽命表法計(jì)算，5年無(wú)病生存率(DFS)為61%，5年總生存率(OS)為62%。見(jiàn)圖1。

圖1 COX模型中三陰性乳腺癌的生存曲線

2.3 預(yù)后因素分析 單因素分析結(jié)果顯示:年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、家族史、病理類型、放療、化療方案的選擇等因素對(duì)患者的OS無(wú)影響(P＞0.05);而腫瘤大小、TNM分期、淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)患者的OS影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。隨著腫瘤直徑的增大、腫瘤分期及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)N分期的增高，三陰性乳腺癌5年OS逐漸下降。T1、T2、T3乳腺癌5年OS分別為79%、73%、21%;Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌5年OS分別為88%、71%、36%;淋巴結(jié) N0、N1、N2、N3乳腺癌 5年OS分別為76%、64%、27%、25%。Cox多因素分析顯示:腫瘤大小(RR=2.866，95%CI:1.494～5.500，χ2=10.029，P=0.002)和腋窩淋巴結(jié) N 分期(RR=1.676，95%CI:1.115～2.521，χ2=6.161，P=0.013)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)行為研究進(jìn)展的不斷深入，乳腺癌的綜合治療日趨完善。手術(shù)治療，術(shù)前和(或)術(shù)后放化療，腫瘤ER、PR陽(yáng)性可從內(nèi)分泌治療中受益，HER-2過(guò)表達(dá)腫瘤可采取曲妥珠單抗治療。而三陰性乳腺癌無(wú)法從內(nèi)分泌治療和常規(guī)靶向治療中獲益，因此其預(yù)后相對(duì)較差。

基底樣乳腺癌是基因芯片技術(shù)應(yīng)用于臨床后分出的一種乳腺癌亞型，主要表達(dá)基底細(xì)胞角蛋白CK5/6、CK17，并表達(dá) p53、EGFR、CyclinE 和 vimentin，缺乏表達(dá)ER、HER-2［3］。研究表明，三陰性乳腺癌與基底樣乳腺癌有較多的相似性，如基底細(xì)胞標(biāo)志表達(dá)大多為陽(yáng)性，且具有組織學(xué)分級(jí)高、細(xì)胞有絲分裂旺盛等。但越來(lái)越多的研究表明這兩種類型的分子表達(dá)譜不完全相同，不能完全等同于一類腫瘤亞型，二者之間的聯(lián)系和特征還有待進(jìn)一步研究。

國(guó)內(nèi)有關(guān)三陰性乳腺癌的報(bào)道相對(duì)較少，關(guān)印等［4］報(bào)道9.2%的乳腺癌為三陰性乳腺癌。本研究中三陰性乳腺癌占同期確診乳腺癌人數(shù)的9.6%?？傮w上，我國(guó)三陰性乳腺癌的發(fā)病率稍低于歐美國(guó)家［1，5，6］。國(guó)內(nèi)外報(bào)道三陰性乳腺癌多發(fā)生在絕經(jīng)前年輕婦女。本組三陰性乳腺癌的平均診斷年齡為46.9歲，且絕經(jīng)前婦女較多(56.8%)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。Haffty等［7］研究表明BRCA1突變與三陰性乳腺癌有關(guān)，本組病例中僅2例患者有乳腺癌家族史，未發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌與乳腺癌家族史明顯相關(guān)。研究［8］顯示，三陰性乳腺癌確診時(shí)原發(fā)腫瘤較大，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性者較多，分期較晚。本組資料中，三陰性乳腺癌腫塊較大者較多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨著腫瘤增大而增高，同時(shí)，即使是腫瘤直徑較小，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也較高，提示三陰性乳腺癌腫瘤在早期就有轉(zhuǎn)移的傾向。本研究患者臨床分期較晚，多為Ⅱ～Ⅲ期(89.2%)，其中Ⅲ期患者占29.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。

三陰性乳腺癌患者一般較早發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］，而轉(zhuǎn)移是乳腺癌治療失敗及患者死亡的首要原因。本組資料顯示，在隨訪期間，36.0%的病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率(18.9%)高于骨轉(zhuǎn)移率(3.6%)。其機(jī)制目前尚不清楚，有待于進(jìn)一步的研究。三陰性乳腺癌無(wú)論臨床分期如何，預(yù)后均較差［9］。本組資料顯示，隨訪期間有40例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中34例(85%)3 a內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。Haffty等［7］的研究顯示，三陰性乳腺癌的5年DFS(67%)低于非三陰性乳腺癌(82%)，5年OS(80%)也低于非三陰性乳腺癌(89%)。本組資料顯示，三陰性乳腺癌的5年DFS為61%，5年OS為62%，均低于Haffty等的報(bào)道，考慮原因可能是本組資料中的許多患者開(kāi)始接受治療時(shí)病期較晚，且由于經(jīng)濟(jì)等原因，部分患者未能接受完整的術(shù)前、術(shù)后輔助治療。

目前臨床上主要是通過(guò)患者的腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、臨床分期、組織學(xué)分級(jí)以及ER、PR、HER-2的表達(dá)情況來(lái)判斷乳腺癌患者預(yù)后。其中腫瘤直徑越大，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，臨床分期越晚，則患者的預(yù)后越差。本研究中，隨著腫瘤直徑的增大、腫瘤分期的提高以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)N分期的增高，三陰性乳腺癌患者的5年OS率逐漸下降。多因素分析顯示:腫瘤大小和和腋窩淋巴結(jié)N分期是預(yù)后影響的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示三陰性乳腺癌更需要早期發(fā)現(xiàn)并治療，以獲得更好的預(yù)后。

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