復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 公共衛(wèi)生安全教育部重點實驗室(200032) 牟喆 林燧恒

整群干預(yù)試驗(cluster randomized intervention trial)應(yīng)用在很多評估干預(yù)效果的試驗中。它不同于隨機干預(yù)試驗隨機分配個體到干預(yù)組和對照組，而是隨機分配群到干預(yù)組和對照組。如:評估青少年中吸煙干預(yù)措施、教育領(lǐng)域中新教材的應(yīng)用、社區(qū)健康干預(yù)等。但由于群內(nèi)個體的相關(guān)性(intra-class correlation ICC)，分析時需考慮個體的非獨立性〔1，2〕。

對整群干預(yù)試驗效應(yīng)的估計有很多方法〔3〕，但近年來不少研究都采用混合效應(yīng)模型(mixed effects model)。一般來說，混合模型中參數(shù)的估計以似然估計(ML)或限制似然估計(REML)為主。而對于干預(yù)效應(yīng)的推斷，可以用Wald卡方檢驗，或以此為基礎(chǔ)的近似t檢驗。本文目的在于以Monte Carlo模擬評估樣本量和內(nèi)部相關(guān)系數(shù)對整群干預(yù)試驗中干預(yù)效應(yīng)的推斷的影響。干預(yù)效應(yīng)的推斷通過SAS PROC MIXED的Wald卡方檢驗和兩種不同自由度的t檢驗。本文對正態(tài)結(jié)局變量的線性混合效應(yīng)模型的干預(yù)效應(yīng)進行假設(shè)檢驗和區(qū)間估計。

模 型

考慮下面不含協(xié)變量的簡單的混合效應(yīng)模型:

對于干預(yù)效應(yīng)β1的推斷，SAS PROC MIXED提供以下統(tǒng)計量〔9〕:

(2)t統(tǒng)計量:在SAS PROC MIXED中的t檢驗有多種自由度的選擇。本文比較containment方法和群方法的 m-2為自由度。Containment是當(dāng) PROC MIXED有隨機效應(yīng)時，默認的自由度計算方法;而m-2則是以群為單位的兩組t檢驗的自由度。

模擬試驗

模擬一:通過模型(2)利用卡方檢驗，確定樣本量對干預(yù)效應(yīng)檢驗的影響。設(shè)計整群干預(yù)試驗時，選擇適當(dāng)?shù)娜簲?shù)和群內(nèi)數(shù)，提高檢驗精度。

模擬二:群數(shù)m，群內(nèi)數(shù)n，及內(nèi)部相關(guān)系數(shù)ρ對干預(yù)效應(yīng)推斷結(jié)果的影響。以及卡方檢驗和兩種不同自由度對干預(yù)效應(yīng)推斷的比較，為使95%可信區(qū)間的覆蓋率的精度達到大約0.01，利用SAS 9.1.3對每個參數(shù)組合進行獨立模擬2000次。

結(jié)果解釋參數(shù):

第一類錯誤:在無效假設(shè)β1=0時，2000次模擬中P值＜0.05所占的比例。

可信區(qū)間覆蓋率:β1=1時，2000次模擬中，干預(yù)效應(yīng)估計值的可信區(qū)間包含真實值所占的比例。

模擬步驟:

(1)模型(2)中令β1=0，求解第一類錯誤，在模型(2)中，利用β1=1，求解可信區(qū)間覆蓋率，并假設(shè)1。

(2)產(chǎn)生獨立二分類變量Xj(0或1，j=1，2…，m)，0代表對照組，1代表干預(yù)組，使得干預(yù)組和對照組群數(shù)相同(滿足均衡設(shè)計的試驗條件)〔7〕。

(3)產(chǎn)生滿足 Xi，m，n 和 N(0)條件下的yij。

(4)模擬結(jié)果進行分析，模擬一:利用卡方檢驗。模擬二:t檢驗，自由度分別為containment和m-2兩種方法。

模擬參數(shù)取值:m總?cè)簲?shù)，n為每群內(nèi)個體數(shù)，ρ為內(nèi)部相關(guān)系數(shù)，模擬6×7×6的析因設(shè)計。

其中 m(6，10，20，30，50，80)，n(3，10，15，25，50，100，300)，ρ(0.005，0.01，0.02，0.1，0.2，0.5)。

模擬中有些參數(shù)的組合如(6，3，0.005)，即總?cè)簲?shù)m為6(干預(yù)組、對照組分別有3個群)，群內(nèi)個體為3，內(nèi)部相關(guān)系數(shù)為0.005，這樣的組合可能不現(xiàn)實，但為考慮結(jié)果的廣義性，都納入模擬組合中。

結(jié) 果

模擬一:根據(jù)卡方檢驗得到的干預(yù)效應(yīng)推斷的第一類錯誤和可信區(qū)間覆蓋率隨參數(shù)的變化，得到試驗設(shè)計時恰當(dāng)?shù)臉颖玖浚瑥亩垢深A(yù)效應(yīng)推斷更加可靠。分別對每種參數(shù)組合做趨勢圖，由于篇幅有限，選擇部分為參考。

圖1 m=6時，對每個固定的群內(nèi)數(shù)n，第一類錯誤隨著ρ的變化圖

第一類錯誤:卡方檢驗得到的干預(yù)效應(yīng)推斷的第一類錯誤，一般都大于0.05，且會隨著內(nèi)部相關(guān)系數(shù)ρ的增加而增加。群內(nèi)數(shù)n對第一類錯誤的影響不大，群數(shù)m對結(jié)果的影響最大，隨著m的增加第一類錯誤會減小，特別當(dāng)總?cè)簲?shù)m＞40后(即干預(yù)組和對照組內(nèi)群數(shù)分別大于20)，無論其他兩個因素為何值，第一類錯誤都比較小，從大于0.05的方向接近0.05。因此整群干預(yù)試驗設(shè)計中，為保證干預(yù)效應(yīng)推斷的準(zhǔn)確性，總?cè)簲?shù)m應(yīng)比較大(m＞40)。

圖2 m=50時，對每個固定的群內(nèi)數(shù)n，第一類錯誤隨著ρ的變化圖

圖3 m=10時，對每個固定的群內(nèi)數(shù)n，coverage隨著ρ的變化圖

圖4 m=80時，對每個固定的群數(shù)n，coverage隨著ρ的變化圖

可信區(qū)間覆蓋率:卡方檢驗的干預(yù)效應(yīng)推斷的可信區(qū)間覆蓋率，一般都是小于95%，群數(shù)m，群內(nèi)數(shù)n和內(nèi)部相關(guān)系數(shù)對覆蓋率都有一定的影響，隨著內(nèi)部相關(guān)系數(shù)ρ的增加，覆蓋率逐漸降低，但當(dāng)群數(shù)m增加時(特別當(dāng)m＞40時)，覆蓋率的情況有所改善，如圖3的覆蓋率最小值在88%左右，圖4最小值在93%左右。群內(nèi)數(shù)n對覆蓋率影響較小。當(dāng)內(nèi)部相關(guān)系數(shù)小于0.1時，增大群內(nèi)數(shù)n，會使覆蓋率降低。但m＞40后，無論n和ρ為何值，覆蓋率從小于95%的方向接近95%。

模擬二:卡方檢驗、t檢驗中群自由度法和containment自由度法的比較:首先把2000次模擬試驗的前1000次和后1000次分別求覆蓋率和第一類錯誤，得到在相同組合下的重復(fù)觀察值，由glm求得:m，n和ρ的F值較大，交互項中m×ρ的F值較大。t檢驗的兩不同自由度對覆蓋率和第一類錯誤的影響隨參數(shù)變化趨勢同卡方檢驗相似，但是取值不同，分別看三種方法的變化趨勢，和相比較的變化趨勢。

第一類錯誤:卡方檢驗和containment方法的第一類錯誤相差不多。當(dāng)群數(shù)小于50時，群自由度法的第一類錯誤優(yōu)于卡方檢驗和containment法，但隨著群數(shù)的增加，特別當(dāng)m＞50后，無論內(nèi)部相關(guān)系數(shù)為何值，三種推斷方法得到的第一類錯誤差不多。

可信區(qū)間覆蓋率:卡方檢驗和containment法的可信區(qū)間覆蓋率幾乎差不多。當(dāng)群數(shù)小于50時，群自由度法的覆蓋率高于containment法和卡方檢驗，但當(dāng)群數(shù)大于50后，三種方法的可信區(qū)間覆蓋率結(jié)果相差不到0.01。

綜上所述:為使干預(yù)效應(yīng)推斷的精度提高，試驗設(shè)計時每組群數(shù)應(yīng)大于20。同時，Mixed model中對干預(yù)效應(yīng)推斷的三種方法，對可信區(qū)間覆蓋率和第一類錯誤受參數(shù)的影響趨勢大體相同，相比較而言:卡方檢驗和containment結(jié)果相近。群自由度法優(yōu)于卡方檢驗和containment自由度法，但當(dāng)群數(shù)大于50后，無論內(nèi)部相關(guān)系數(shù)多大，三種方法結(jié)果差不多。

討 論

為提高整群干預(yù)試驗干預(yù)效應(yīng)推斷的精度。本文從設(shè)計和分析兩方面考慮群數(shù)、群內(nèi)數(shù)、內(nèi)部相關(guān)系數(shù)對干預(yù)效應(yīng)推斷的影響。首先應(yīng)用自由度為1的Wald卡方檢驗，得出群數(shù)m對覆蓋率和第一類錯誤影響較大，其次為內(nèi)部相關(guān)系數(shù)，但隨著群數(shù)的增加，可以加大覆蓋率并減少第一類錯誤，特別當(dāng)m＞40，干預(yù)效應(yīng)推斷的結(jié)果較為可靠。因此，整群干預(yù)試驗設(shè)計時，每組群數(shù)最好大于20。其次:分析中由于Wald卡方檢驗的局限性，提出近似t分布。t分布分母自由度應(yīng)用SAS MIXED中群自由度法(m-2)，和使用random語句默認的containment方法。文獻〔9〕中給出了群方法的第一類錯誤比較接近0.05，本文通過更廣義的選擇參數(shù)(使結(jié)果具有普遍性)，進一步探討三種方法，當(dāng)每組群數(shù)小于25時，群自由度法優(yōu)于containment法和卡方檢驗。但當(dāng)每組群數(shù)大于25后，無論內(nèi)部相關(guān)系數(shù)為多大，三方法結(jié)果相差不多。SAS PROC MIXED過程中應(yīng)慎重選擇干預(yù)效應(yīng)的推斷方法，建議應(yīng)用群自由度(m-2)的近似t檢驗法。本研究只考慮均衡的試驗設(shè)計，不均衡的情況更加貼近實際〔8〕，有待在以后的工作中加以完善。

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