王孟，王春娟，李子孝，3，谷鴻秋

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）通常應(yīng)用于新藥療效評(píng)價(jià)，是目前評(píng)價(jià)干預(yù)措施效果的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。在RCT研究中，單個(gè)受試者被隨機(jī)分配到干預(yù)組或?qū)φ战M，但在一些政策研究中個(gè)體化隨機(jī)不易實(shí)現(xiàn)，因此需要實(shí)施整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（cluster randomized trial，CRT），以整群作為干預(yù)對(duì)象。例如面向全體人員的健康教育干預(yù)中，健康知識(shí)通過(guò)電視、廣播等方式進(jìn)行傳播，整個(gè)群體都將被干預(yù)，而個(gè)體化的隨機(jī)則難以實(shí)施[2]。

CRT研究設(shè)計(jì)雖然更容易對(duì)群體施加干預(yù)，但其設(shè)計(jì)更加復(fù)雜、所需樣本量更多、人力與物力花費(fèi)大。階梯整群隨機(jī)試驗(yàn)（stepped wedge cluster randomized trial，SW-CRT）是一種新型的實(shí)用性CRT設(shè)計(jì)，不需要單獨(dú)設(shè)置對(duì)照，各整群在不同階段隨機(jī)進(jìn)入干預(yù)組，直至所有整群均接受干預(yù)。SW-CRT能夠在資源有限的情況下分步實(shí)施干預(yù)，既可以保持CRT研究針對(duì)整群開(kāi)展干預(yù)的優(yōu)勢(shì)，又能夠解決實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)可行性問(wèn)題并避免研究的倫理問(wèn)題[3]，因此SW-CRT在醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)和公共衛(wèi)生政策評(píng)價(jià)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[4-5]。本文對(duì)SW-CRT的基本原理、類(lèi)型、研究設(shè)計(jì)、樣本量計(jì)算、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和報(bào)告規(guī)范等方面進(jìn)行介紹，為開(kāi)展SW-CRT研究提供參考。

1 基本概念與設(shè)計(jì)原理

與RCT不同，SW-CRT不設(shè)置專(zhuān)門(mén)的對(duì)照，類(lèi)似于交叉設(shè)計(jì)，即不同的群在不同的時(shí)間點(diǎn)交叉，隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，每個(gè)群都將接受干預(yù)。在整個(gè)觀察期內(nèi)，將未接受干預(yù)的時(shí)間段定義為對(duì)照期，接受干預(yù)的時(shí)間段定義為干預(yù)期。研究起始階段所有整群均處于對(duì)照期，不接受干預(yù)，每隔一定時(shí)間間隔（步長(zhǎng)）隨機(jī)抽取1組整群進(jìn)行干預(yù)，進(jìn)入干預(yù)期。在研究結(jié)束時(shí)所有群均接受過(guò)干預(yù)。在研究開(kāi)始前，需設(shè)計(jì)連續(xù)兩次或多次測(cè)量，第1次數(shù)據(jù)采集在所有整群均未接受干預(yù)時(shí)，最后1次數(shù)據(jù)采集在所有整群均接受干預(yù)后。圖1為SW-CRT的示意圖，從第1觀察期開(kāi)始，每個(gè)觀察期均有1組整群進(jìn)入干預(yù)組，每個(gè)觀察期前后均進(jìn)行1次測(cè)量，當(dāng)有足夠觀察期時(shí)，研究設(shè)計(jì)整體形狀為階梯形，因此定義為SW-CRT。

圖1 階梯整群隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖

2 研究設(shè)計(jì)類(lèi)型

根據(jù)患者資料獲取來(lái)源，SW-CRT分為橫斷面設(shè)計(jì)研究、封閉隊(duì)列研究和開(kāi)放隊(duì)列研究。橫斷面設(shè)計(jì)研究中，每個(gè)觀察期在研究整群中隨機(jī)抽取一定數(shù)量的研究對(duì)象進(jìn)行研究，不同觀察期的研究對(duì)象不同；固定隊(duì)列在研究開(kāi)始前就確定受試者，并在不同觀察期之間對(duì)相同的患者進(jìn)行重復(fù)測(cè)量，研究期間不允許新的患者納入隊(duì)列，也不允許研究對(duì)象在不同群組之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換，因此不建議將嚴(yán)重疾病或死亡等結(jié)局作為固定隊(duì)列的結(jié)局指標(biāo)，否則可能導(dǎo)致健康幸存者偏倚[6]；開(kāi)放隊(duì)列研究可以補(bǔ)充其他符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象，試驗(yàn)中允許有少數(shù)研究對(duì)象發(fā)生群組間的轉(zhuǎn)換[3，7]。目前對(duì)于SW-CRT研究方法的探索多集中在橫斷面設(shè)計(jì)研究，其他類(lèi)型的研究設(shè)計(jì)暫無(wú)明確的方法。

在實(shí)際應(yīng)用中，SW-CRT有2種特殊設(shè)計(jì)：第1種是在研究開(kāi)始階段所有整群都接受干預(yù)，每個(gè)觀察期隨機(jī)1組整群停止干預(yù)進(jìn)入對(duì)照組，直到所有整群都進(jìn)入對(duì)照組（圖2A）[8]；第2種是某組整群在整個(gè)研究期內(nèi)均處于干預(yù)組或者對(duì)照組（圖2B～C）[9]。

圖2 兩種階梯整群隨機(jī)試驗(yàn)的特殊類(lèi)型

3 設(shè)計(jì)思路

SW-CRT是RCT的一種特殊設(shè)計(jì)，需要滿(mǎn)足RCT研究設(shè)計(jì)的研究對(duì)象、干預(yù)、對(duì)照、結(jié)果和研究設(shè)計(jì)（population，intervention，comparison，outcomes and study design，PICOS）原則[10]。除此之外，SW-CRT研究設(shè)計(jì)中需要特別注意整群數(shù)量、整群大小、階梯數(shù)、觀察期持續(xù)時(shí)間（步長(zhǎng)）以及每個(gè)階梯隨機(jī)納入的整群數(shù)等。在SW-CRT研究中，P不僅是指納入的人群，還包括整群，即開(kāi)展研究的單位，如醫(yī)院、社區(qū)、學(xué)校等。研究對(duì)象包括整群和個(gè)體，是整群隨機(jī)對(duì)照研究與傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照研究最根本的區(qū)別。R是指隨機(jī)化方式，SW-CRT無(wú)須進(jìn)行個(gè)體化隨機(jī)，而是將群組隨機(jī)分配到不同階段接受干預(yù)。階梯數(shù)即研究設(shè)計(jì)的階段數(shù)，相同樣本量下階梯數(shù)越少統(tǒng)計(jì)效能越低，但較多的階梯數(shù)消耗的人力、物力及財(cái)力更高，研究時(shí)間更長(zhǎng)。制定合理的研究階梯，需要根據(jù)研究條件，權(quán)衡時(shí)間與經(jīng)濟(jì)的關(guān)系，盡可能提高統(tǒng)計(jì)效力。另外，觀察期持續(xù)時(shí)間也是研究設(shè)計(jì)需要考慮的重要因素，由于干預(yù)并非即時(shí)起效，通常在整群接受干預(yù)后，需要一定的延遲時(shí)間，研究設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮延時(shí)效應(yīng)，研究設(shè)計(jì)的觀察期持續(xù)時(shí)間需要大于干預(yù)延遲時(shí)間。

4 階梯整群隨機(jī)試驗(yàn)樣本量計(jì)算

SW-CRT樣本量的計(jì)算通常有2種情況：①已知每個(gè)群樣本量大?。僭O(shè)每個(gè)整群樣本量相同）及階梯數(shù)，計(jì)算研究所需的群數(shù)；②已知研究的群數(shù)及階梯數(shù)，計(jì)算每個(gè)群樣本量大小及總樣本量。表1總結(jié)了SW-CRT樣本量計(jì)算所需的參數(shù)。

表1 階梯整群隨機(jī)試驗(yàn)樣本量計(jì)算所需的參數(shù)

在第1種情況下，每次觀測(cè)每個(gè)整群的樣本量m和階梯數(shù)t固定，首先計(jì)算研究的設(shè)計(jì)效應(yīng)（公式1）：

總樣本量為（公式2）：

其中NI為完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的2個(gè)總體率假設(shè)檢驗(yàn)時(shí)的樣本量。

此時(shí)，可以計(jì)算出A情況下總整群數(shù)k（公式3）：

然后根據(jù)表1計(jì)算每個(gè)階梯的整群數(shù)g。

在第2種情況下，總整群數(shù)和階梯數(shù)t 固定，根據(jù)表1中N的計(jì)算公式，和上述公式1、公式2，可以得到以下等式（公式4、公式5）：

將上述等式轉(zhuǎn)換為二元一次方程后[11]，根據(jù)二元一次方程求根公式，可以計(jì)算出每次觀測(cè)每個(gè)整群的樣本量m為（公式6）：

其中：

則研究總樣本量為（公式10）：

Hemming[12]將各種CRT設(shè)計(jì)樣本量計(jì)算進(jìn)行了可視化展示，可以更方便、直觀地計(jì)算出CRT設(shè)計(jì)所需的樣本量（圖3）。此外，PASS軟件提供了SW-CRT的樣本量計(jì)算方法，以PASS 15為例，具體方法為“Cluster-Randomized”-“Two Proportions”-“Test（Inequality）”-“Test for Two Proportions in a Stepped-Wedge Cluster-Randomized Design”，根據(jù)上述兩種情況輸入?yún)?shù)即可（圖4）。

圖3 階梯整群隨機(jī)試驗(yàn)樣本量計(jì)算示例[12]

圖4 階梯整群隨機(jī)試驗(yàn)樣本量計(jì)算示例（PASS 15）

5 統(tǒng)計(jì)分析方法

傳統(tǒng)的RCT研究是以個(gè)體為基礎(chǔ)進(jìn)行隨機(jī)與干預(yù)，因此不需要考慮群體效應(yīng)，分析方法較為簡(jiǎn)單。CRT在傳統(tǒng)RCT設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上，以整群為基礎(chǔ)進(jìn)行隨機(jī)和干預(yù)，因此統(tǒng)計(jì)分析時(shí)需要考慮群集性，不僅需要比較個(gè)體和整群水平的基線(xiàn)資料，還應(yīng)當(dāng)給出組內(nèi)相關(guān)系數(shù)。SW-CRT同樣以整群為基礎(chǔ)進(jìn)行隨機(jī)和干預(yù)，但需要進(jìn)一步考慮階段數(shù)，在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)可以采取同期比較和前后比較2種方式，前后比較中需要考慮結(jié)局指標(biāo)的時(shí)間變化趨勢(shì)[13]。

在平行設(shè)計(jì)CRT研究中，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)將接受干預(yù)的整群與未接受干預(yù)的整群進(jìn)行比較。但在SW-CRT中，每個(gè)整群都是首先進(jìn)入對(duì)照組，然后再進(jìn)入干預(yù)組，因此試驗(yàn)是將暴露階段和非暴露階段進(jìn)行比較。與標(biāo)準(zhǔn)RCT研究相同，SW-CRT需要根據(jù)患者的暴露情況比較患者的基線(xiàn)信息，從而判斷兩組是否均衡可比。根據(jù)意向性分析（intention to treat，ITT）原則，對(duì)照與干預(yù)需要根據(jù)研究設(shè)計(jì)時(shí)隨機(jī)分組的情況進(jìn)行劃定，與在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)對(duì)照組是否接受干預(yù)而進(jìn)入干預(yù)組無(wú)關(guān)。有些研究要兼顧ITT原則與實(shí)際干預(yù)狀態(tài)進(jìn)行分析[14]。

在SW-CRT研究中，結(jié)局的評(píng)估發(fā)生在干預(yù)之后的一段時(shí)間，在這段時(shí)間內(nèi)接受干預(yù)的整群數(shù)量會(huì)逐漸增加，這意味著對(duì)照組平均入組的時(shí)間要比干預(yù)組早。此外，在進(jìn)行政策和服務(wù)相關(guān)的干預(yù)研究中，提供服務(wù)的過(guò)程中可能會(huì)有其他的外部變化，也會(huì)對(duì)關(guān)注的結(jié)局產(chǎn)生影響。因此，時(shí)間因素可能與研究的暴露或結(jié)局有關(guān)，需要在數(shù)據(jù)分析中作為混雜因素進(jìn)行校正。可以通過(guò)廣義線(xiàn)性混合模型（generalized linear mixed model，GLMM）或廣義估計(jì)方程（generalized estimating equations，GEE）來(lái)校正不同觀察期和整群的系統(tǒng)差異。2種模型都可以處理連續(xù)和分類(lèi)結(jié)局，模型中都需要納入階梯項(xiàng)以控制時(shí)間效應(yīng)。不過(guò)2個(gè)模型對(duì)于“群組”效應(yīng)的處理方式不同，GLMM采用隨機(jī)效應(yīng)，而GEE采用相關(guān)系數(shù)矩陣。盡管組內(nèi)相關(guān)系數(shù)和時(shí)間效應(yīng)并不能直接解釋干預(yù)的效果，但通常需要在結(jié)果部分進(jìn)行報(bào)告，以便了解研究中群聚效應(yīng)和時(shí)間效應(yīng)可能帶來(lái)的潛在混雜偏倚，惠及未來(lái)研究。

其他分析策略包括整群內(nèi)比較，將SWRCT看作一系列平行設(shè)計(jì)進(jìn)行整群隨機(jī)對(duì)照[15]。SW-CRT還可以用于評(píng)估干預(yù)效果是如何隨時(shí)間而變化的，尤其是當(dāng)干預(yù)需要一定的啟動(dòng)時(shí)間才能充分發(fā)揮作用。這種情況下，整群暴露與干預(yù)的時(shí)長(zhǎng)可以作為修正效應(yīng)納入模型中。此外，通過(guò)比較整群內(nèi)暴露期和非暴露期的情況，SW-CRT還可以用于檢驗(yàn)干預(yù)對(duì)于整群間影響的異質(zhì)性。盡管這種檢驗(yàn)的效度不足，但仍可以作為次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析。

6 案例解讀

案例1：醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)措施能否改善急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的臨床結(jié)局。觀察性研究證實(shí)改進(jìn)醫(yī)療質(zhì)量措施可以改善ACS的臨床結(jié)果，但目前尚未在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中得到證明。2011年10月—2014年12月，我國(guó)15個(gè)省、市、自治區(qū)的101家二級(jí)醫(yī)院，開(kāi)展了一項(xiàng)整群隨機(jī)試驗(yàn)，探索基于臨床路徑的綜合醫(yī)療質(zhì)量干預(yù)措施是否可以改善中國(guó)資源受限地區(qū)住院ACS患者的臨床結(jié)果。研究采用CRT，以住院期間的主要不良心血管事件（包括住院期間的全因死亡、心肌梗死、再次心肌梗死和非致命性卒中）為主要終點(diǎn)指標(biāo)。次要終點(diǎn)包括17個(gè)預(yù)先確定的關(guān)鍵績(jī)效指標(biāo)（key performance indicator，KPI）和根據(jù)KPI計(jì)算的1個(gè)復(fù)合指標(biāo)——KPI綜合評(píng)分。研究第1個(gè)階段（6個(gè)月）所有醫(yī)院均不干預(yù)（對(duì)照組）；隨后，將所有參加醫(yī)院隨機(jī)分為4組，每6個(gè)月為1個(gè)階段，隨機(jī)啟動(dòng)1組醫(yī)院開(kāi)展干預(yù)。研究結(jié)束時(shí)，所有參加醫(yī)院均接受了干預(yù)。研究累計(jì)納入各類(lèi)ACS患者29 346例，其中14 809例（50.5%）為對(duì)照組，14 537例（49.5%）為干預(yù)組。經(jīng)校正群組和時(shí)間效應(yīng)后，2組患者住院期間的不良心血管事件發(fā)生率分別為4.4%（對(duì)照組）和3.9%（干預(yù)組），差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。次要終點(diǎn)指標(biāo)KPI綜合評(píng)分在干預(yù)組為0.69分（滿(mǎn)分為1.0），顯著高于對(duì)照組的0.61分，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究是全球在改進(jìn)ACS醫(yī)療質(zhì)量方面第1個(gè)以臨床終點(diǎn)為結(jié)局的大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)我國(guó)醫(yī)療改革和醫(yī)療質(zhì)量促進(jìn)行動(dòng)具有重要的參考價(jià)值[4]。

案例2：新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房教育計(jì)劃能否有效降低患兒不良事件風(fēng)險(xiǎn)。新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）患兒發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，醫(yī)療和輔助醫(yī)療教育方案減少這些風(fēng)險(xiǎn)的效果尚未被有效評(píng)估。2015年11月23日—2017年11月2日，法國(guó)克雷泰爾社區(qū)醫(yī)院中心團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心CRT，研究將12個(gè)NICU隨機(jī)分配到3個(gè)隊(duì)列（每組4個(gè)病房），隨后各隊(duì)列逐步進(jìn)入干預(yù)期，直到所有隊(duì)列完成干預(yù)。研究納入入院時(shí)胎齡不超過(guò)42周的新生兒且在NICU住院至少2 d，每個(gè)干預(yù)階段進(jìn)行為期4個(gè)月的多方面課程教育。研究主要結(jié)局為不良事件發(fā)生率。結(jié)果表明，NICU的多專(zhuān)業(yè)安全促進(jìn)計(jì)劃降低了高危患者不良事件發(fā)生率，顯著改善危重新生兒的臨床護(hù)理結(jié)局[16]。

7 報(bào)告規(guī)范

由于設(shè)計(jì)的特殊性，如時(shí)間混雜因素、整群相關(guān)性隨時(shí)間變化、整群內(nèi)沾染、治療效果隨時(shí)間的變化和不同的設(shè)計(jì)差異等，SW-CRT研究報(bào)告更加復(fù)雜[13，17]。Hemming等[17]采用德?tīng)柗品ㄕ{(diào)查及專(zhuān)家共識(shí)會(huì)議，制定了針對(duì)SWCRT設(shè)計(jì)的擴(kuò)展聲明，即CONSORT，用于將SW-CRT設(shè)計(jì)的研究報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)化。擴(kuò)展聲明共包括26個(gè)條目，包括題目和摘要、背景介紹、研究設(shè)計(jì)、隨機(jī)方法、結(jié)果、討論和其他信息6個(gè)大類(lèi)（表2）。

表2 階梯整群隨機(jī)試驗(yàn)CONSORT擴(kuò)展聲明條目清單

續(xù)表

與CRT研究相比，SW-CRT報(bào)告進(jìn)一步進(jìn)行以下拓展與修改。①在方法步驟中，研究設(shè)計(jì)里（3a）要詳細(xì)介紹“群組的定義、序列數(shù)、隨機(jī)分配到每個(gè)序列的群組數(shù)量、觀察周期數(shù)、每個(gè)周期之間的時(shí)間間隔以及不同時(shí)期的參與者是相同的人/不同的人/兩者的混合”；②干預(yù)（5）的描述中，需要“詳細(xì)描述干預(yù)措施和對(duì)照措施，包括干預(yù)措施是維持還是重復(fù)以及干預(yù)措施是在群體水平、個(gè)體水平還是兩者均提供”；③統(tǒng)計(jì)方法中（12a），用于比較各組主要和次要結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)方法，需要考慮時(shí)間效應(yīng)、群組和重復(fù)測(cè)量；④研究對(duì)象的招募（14a）中，需報(bào)告招募研究對(duì)象和隨訪(fǎng)時(shí)間的長(zhǎng)短，說(shuō)明具體日期，報(bào)告每一階段的日期、干預(yù)實(shí)施起始日期以及偏離原定計(jì)劃日期的情況；⑤結(jié)局和估計(jì)中（17a），“對(duì)每個(gè)主要和次要結(jié)局指標(biāo)報(bào)告各組的結(jié)果、效應(yīng)估計(jì)值及精確度（如95%CI），報(bào)告分析中估計(jì)的相關(guān)系數(shù)（或協(xié)方差）和時(shí)間效應(yīng)”。

8 總結(jié)

SW-CRT是政策與服務(wù)研究方向的一種新型整群隨機(jī)試驗(yàn)，常用于評(píng)價(jià)“利大于弊”的干預(yù)措施，在避免群內(nèi)沾染的同時(shí)，也避免了可能的倫理問(wèn)題，以及平行設(shè)計(jì)中由于資源受限無(wú)法一次性全面開(kāi)展干預(yù)的問(wèn)題。SW-CRT比傳統(tǒng)的研究設(shè)計(jì)更復(fù)雜，試驗(yàn)周期更長(zhǎng)，統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題也更復(fù)雜。除此之外，還有很多研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的問(wèn)題仍未得到很好的解決，如基于隊(duì)列研究的階梯設(shè)計(jì)（隨時(shí)間整群及個(gè)體發(fā)生變化）、整群內(nèi)的整群設(shè)計(jì)（如醫(yī)院內(nèi)的病房）、2組以上的研究設(shè)計(jì)、限制性隨機(jī)、整群大小及階梯數(shù)大小變化的效應(yīng)及混合研究設(shè)計(jì)等。