南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室(330006) 俞慧強(qiáng) 鄭輝烈 李 悅 劉 勇

Meta分析是一種定量綜合文獻(xiàn)資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法，其以同一研究的多項(xiàng)獨(dú)立研究的結(jié)果為研究對(duì)象，在嚴(yán)格設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)、客觀、定量的綜合分析。隨著循證醫(yī)學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的迅速興起，Meta分析研究的結(jié)論在有關(guān)疾病或醫(yī)學(xué)健康問(wèn)題的預(yù)防、治療和病因研究方面越來(lái)越受到重視。由于Meta分析的研究對(duì)象是已發(fā)表的文獻(xiàn)，即使采用最完備的文獻(xiàn)檢索策略，其研究結(jié)論也易受到發(fā)表偏倚的影響。所以，對(duì)于Meta分析研究，識(shí)別其納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚是一項(xiàng)重要的基礎(chǔ)工作。目前，診斷發(fā)表偏倚的常用方法有〔1－6〕:漏斗圖法、Egger回歸法、Begg 秩相關(guān)法、Macaskill回歸法、Richy法等方法，這些方法均是利用研究的效應(yīng)尺度與其誤差信息之間的關(guān)系所提供的信息，對(duì)Meta分析是否存在發(fā)表偏倚做出判斷。本研究擬利用文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間順序和效應(yīng)尺度間的關(guān)系構(gòu)建一種新的Meta分析發(fā)表偏倚診斷方法，并與傳統(tǒng)的Egger回歸法和Begg秩相關(guān)法的診斷效果進(jìn)行比較。

原理與方法

1.方法原理與方法構(gòu)建

在Meta分析中，其分析對(duì)象為同一研究的多個(gè)相互獨(dú)立的研究結(jié)果，每一個(gè)獨(dú)立研究稱為子研究。子研究的結(jié)果效應(yīng)(Y)圍繞其總體效應(yīng)(μY)隨機(jī)波動(dòng)，且這種波動(dòng)與子研究(文獻(xiàn))的發(fā)表時(shí)間順序(T)無(wú)關(guān)。利用這一規(guī)律，如以Meta分析研究子研究的發(fā)表時(shí)間順序(T)為橫坐標(biāo)，以研究效應(yīng)(Y)為縱坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，則散點(diǎn)隨著發(fā)表時(shí)間順序以直線Y=μY(μY=總體效應(yīng))為中心上下隨機(jī)波動(dòng)，兩者相互獨(dú)立，子研究效應(yīng)量隨著發(fā)表時(shí)間順序的變化呈隨機(jī)分布，沒(méi)有趨勢(shì)性(圖1)。

基于此，我們構(gòu)建一種新的診斷發(fā)表偏倚的方法，稱為發(fā)表時(shí)間順序與效應(yīng)尺度回歸模型法，以下簡(jiǎn)稱新方法。具體為:以文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間順序(T)為自變量，以子研究效應(yīng)(Y)為應(yīng)變量建立線性回歸模型E(Y)=A+βT，若無(wú)發(fā)表偏倚，則總體回歸系數(shù)β=0，反之若存在發(fā)表偏倚，則總體回歸系數(shù)β≠0。故新方法實(shí)際是通過(guò)對(duì)總體回歸系數(shù)β是否為零的檢驗(yàn)，做出某Meta分析是否存在發(fā)表偏倚的診斷。

圖1 不存在發(fā)表偏倚時(shí)效應(yīng)尺度隨著發(fā)表時(shí)間順序的分布圖

2.產(chǎn)生評(píng)價(jià)新方法診斷準(zhǔn)確度的模擬數(shù)據(jù)

新方法診斷準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)，需要大量的存在和不存在發(fā)表偏倚的Meta分析數(shù)據(jù)。本研究擬通過(guò)模擬得到研究數(shù)據(jù)。

(1)模擬數(shù)據(jù)的要求

本研究Meta分析效應(yīng)量選用病例對(duì)照設(shè)計(jì)的Ln(OR)。故每個(gè)模擬的子研究數(shù)據(jù)應(yīng)包含如下信息:病例組、對(duì)照組的樣本例數(shù)，本研究假定兩組例數(shù)相等均用n表示;病例組的暴露例數(shù)a;對(duì)照組的暴露例數(shù)c;發(fā)表的時(shí)間順序t。

(2)模擬數(shù)據(jù)的產(chǎn)生

第一步:產(chǎn)生包含子研究的樣本例數(shù)n和發(fā)表時(shí)間順序t的模擬數(shù)據(jù)

一般來(lái)說(shuō)，隨著時(shí)間的推移，同一科學(xué)問(wèn)題的研究一般會(huì)出現(xiàn)樣本含量逐漸增加的趨勢(shì)，故本研究分13個(gè)時(shí)段產(chǎn)生子研究樣本例數(shù)。假定每個(gè)時(shí)段樣本例數(shù)均服從正態(tài)分布 n～N(μK，σ2)(k=1，2，…，13)，每個(gè)時(shí)段分別模擬產(chǎn)生 1500、1700、1900、2100、2300、2500、2300、1700、1500、1300、1100、1100、1100 個(gè)子研究，故13個(gè)時(shí)段共產(chǎn)生22100個(gè)子研究。并記錄每個(gè)子研究模擬產(chǎn)生的先后次序?yàn)樵撟友芯康陌l(fā)表順序t。如此即得到了22100個(gè)子研究，每個(gè)子研究包含ni和ti(i=1，2，…，22100)信息的模擬數(shù)據(jù)。上述模擬數(shù)據(jù)的產(chǎn)生利用Matlab軟件的normrnd函數(shù)完成。

第二步:產(chǎn)生包含病例組暴露例數(shù)a與對(duì)照組暴露例數(shù)c的模擬數(shù)據(jù)

假定病例組和對(duì)照組的總體暴露率分別為πa和πc，利用第一步產(chǎn)生的 ni，則有 ai～ B(ni，πa)(i=1，2，…，22100)，ci～ B(ni，πc)(i=1，2，…，22100)。以此參數(shù)設(shè)置分別調(diào)用Matlab軟件的Binornd函數(shù)，即得ai和ci，同時(shí)記錄其產(chǎn)生的次序?yàn)閠i。重復(fù)上述過(guò)程22100次，即得22100個(gè)包含ai，ci，ti的子研究模擬數(shù)據(jù)。

第三步:無(wú)發(fā)表偏倚模擬數(shù)據(jù)抽樣框的產(chǎn)生

將第一步和第二步產(chǎn)生的模擬數(shù)據(jù)集按ti匹配合并得 22100 個(gè)含 ni，ai，ci，ti信息的子研究數(shù)據(jù)集，此即研究所用無(wú)發(fā)表偏倚數(shù)據(jù)抽樣框。

第四步:有發(fā)表偏倚模擬數(shù)據(jù)抽樣框的產(chǎn)生

對(duì)無(wú)發(fā)表偏倚數(shù)據(jù)抽樣框中的22100個(gè)子研究均進(jìn)行H0:OR=1(α=0.05)的假設(shè)檢驗(yàn)，依其是否拒絕H0可將22100個(gè)子研究分成兩部分。一部分為拒絕H0的子研究，即所謂陽(yáng)性結(jié)果數(shù)據(jù)集，另一部分為不拒絕H0的子研究，即所謂的陰性結(jié)果數(shù)據(jù)集。由于發(fā)表偏倚產(chǎn)生的最主要原因就是陽(yáng)性結(jié)果較陰性結(jié)果有更高的發(fā)表比例。故通過(guò)設(shè)置陽(yáng)性數(shù)據(jù)集和陰性數(shù)據(jù)集不同的發(fā)表比例即可得到有發(fā)表偏倚數(shù)據(jù)集。本過(guò)程利用Matlab軟件的unifrnd函數(shù)完成。由于研究是分13個(gè)時(shí)段產(chǎn)生模擬數(shù)據(jù)，故陽(yáng)性數(shù)據(jù)集和陰性數(shù)據(jù)集也是分13個(gè)時(shí)段設(shè)置發(fā)表比例，具體發(fā)表比例設(shè)置為:

陽(yáng)性數(shù)據(jù)集:0.90，0.90，0.90，0.92，0.92，0.92，0.94，0.94，0.94，0.96，0.96，0.96，0.96

陰性數(shù)據(jù)集:0.10，0.10，0.10，0.20，0.20，0.20，0.30，0.30，0.30，0.40，0.40，0.40，0.40

第五步:抽樣產(chǎn)生Meta分析模擬數(shù)據(jù)

獲得無(wú)偏和有偏Meta分析模擬數(shù)據(jù)抽樣框后，利用unifrnd函數(shù)，從抽樣框中進(jìn)行有返回的抽樣，獲得包含k個(gè)子研究的無(wú)發(fā)表偏倚或有發(fā)表偏倚的Meta分析模擬數(shù)據(jù)。

(3)參數(shù)設(shè)置

不同的參數(shù)設(shè)置，將得到不同的模擬數(shù)據(jù)。本研究變動(dòng)參數(shù)設(shè)置見表1。

表1 研究變動(dòng)參數(shù)設(shè)置

結(jié) 果

1.模擬數(shù)據(jù)抽樣框的評(píng)價(jià)

為考察模擬獲得的有發(fā)表偏倚數(shù)據(jù)抽樣框是否有效，本研究分析了13個(gè)時(shí)段樣本例數(shù)總體均數(shù)為(20，40，60，80，100，120，140，160，180，200，220，240，260)標(biāo)準(zhǔn)差等于15時(shí)，有偏和無(wú)偏模擬數(shù)據(jù)抽樣框中效應(yīng)值平均數(shù)和假設(shè)檢驗(yàn)P值的平均數(shù)大小，結(jié)果見表2。

表2 有偏和無(wú)偏抽樣框子研究ln(OR)值的平均值及P值均值比較

結(jié)果顯示，無(wú)偏抽樣框的子研究ln(OR)值的平均值與總體值非常接近，而有偏抽樣框的子研究ln(OR)值的平均值與總體值則相差較大;相對(duì)于無(wú)偏抽樣框，有偏抽樣框中子研究的P值的平均值更小。由此可見，本研究模擬獲得的有發(fā)表偏倚數(shù)據(jù)抽樣框是存在發(fā)表偏倚的。

2.總體ln(OR)的不同取值條件下的靈敏度和特異度分析

由參數(shù)設(shè)置可知，樣本例數(shù)總體均數(shù)有3種設(shè)置、標(biāo)準(zhǔn)差有3種設(shè)置、子研究個(gè)數(shù)有5種設(shè)置，共得45種參數(shù)組合。病例組與暴露組5種不同的總體暴露率，對(duì)應(yīng)總體 ln(OR)取值分別為 0，0.1633，0.3272，0.4922，0.6590。固定總體ln(OR)，對(duì)上述45種參數(shù)組合，每種組合模擬抽樣1000次，共得45000個(gè)Meta分析模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確度分析，詳見表3。表中靈敏度分析用有發(fā)表偏倚模擬數(shù)據(jù)，特異度分析用無(wú)發(fā)表偏倚模擬數(shù)據(jù)(下同)。結(jié)果顯示新方法除在ln(OR)取值較小的情況下靈敏度高于傳統(tǒng)方法外，其余情況靈敏度、特異度均低于傳統(tǒng)方法。

表3 ln(OR)的不同取值條件下的靈敏度和特異度分析

3.樣本例數(shù)總體均數(shù)不同取值條件下的靈敏度和特異度分析

由參數(shù)設(shè)置可知，總體ln(OR)有5種設(shè)置、樣本例數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差有3種設(shè)置、子研究個(gè)數(shù)有5種設(shè)置，共得75種參數(shù)組合。固定樣本例數(shù)總體均數(shù)，對(duì)上述75種參數(shù)組合，每種組合模擬抽樣1000次，共得75000個(gè)Meta分析模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確度分析，詳見表4。結(jié)果顯示新方法靈敏度與傳統(tǒng)方法相近，特異度低于傳統(tǒng)方法。

表4 樣本例數(shù)總體均數(shù)不同取值條件下的靈敏度和特異度分析

4.樣本例數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差不同取值條件下的靈敏度和特異度分析

由參數(shù)設(shè)置可知，總體ln(OR)有5種設(shè)置、樣本例數(shù)總體均數(shù)有3種設(shè)置、子研究個(gè)數(shù)有5種設(shè)置，共得75種參數(shù)組合。固定樣本標(biāo)準(zhǔn)差，對(duì)上述75種參數(shù)組合，每種組合模擬抽樣1000次，共得75000個(gè)Meta分析模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確度分析，詳見表5。結(jié)果顯示新方法靈敏度與傳統(tǒng)方法相近，特異度低于傳統(tǒng)方法。

5.子研究個(gè)數(shù)不同取值條件下的靈敏度和特異度分析

由參數(shù)設(shè)置可知，總體ln(OR)有5種設(shè)置、樣本例數(shù)總體均數(shù)有3種設(shè)置、樣本標(biāo)準(zhǔn)差有3種設(shè)置，共得45種參數(shù)組合。固定子研究個(gè)數(shù)，對(duì)上述45種參數(shù)組合，每種組合模擬抽樣1000次，共得45000個(gè)Meta分析模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確度分析，詳見表6。結(jié)果顯示新方法靈敏度與傳統(tǒng)方法相近，特異度低于傳統(tǒng)方法。

表5 樣本例數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差不同取值條件下的靈敏度和特異度分析

表6 子研究個(gè)數(shù)不同取值條件下的靈敏度和特異度分析

討 論

Meta分析是循證醫(yī)學(xué)研究中重要的數(shù)量化分析工具，發(fā)表偏倚是Meta分析最常見的偏倚之一，故發(fā)表偏倚的診斷在Meta分析中占有重要地位。常用的診斷發(fā)表偏倚的漏斗圖法、Egger法、Begg法均是以效應(yīng)量與其誤差信息之間的關(guān)系判斷是否存在發(fā)表偏倚。

本研究利用發(fā)表時(shí)間順序和效應(yīng)尺度間的關(guān)系構(gòu)建一種新的Meta分析發(fā)表偏倚診斷方法，通過(guò)對(duì)模擬數(shù)據(jù)分析顯示，新方法具有一定的診斷發(fā)表偏倚的能力，但與傳統(tǒng)方法相比，新方法除在OR值較小的參數(shù)條件下靈敏度優(yōu)于傳統(tǒng)方法外，其余參數(shù)條件下診斷準(zhǔn)確度均低于傳統(tǒng)方法。

本方法首次將文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間順序參數(shù)引入發(fā)表偏倚診斷模型，分析原理與傳統(tǒng)方法有較大差別，這就為研究發(fā)表偏倚的診斷方法提供了一種新的研究思路。總體來(lái)看，新方法的診斷準(zhǔn)確度相對(duì)于傳統(tǒng)方法沒(méi)有提高，但由于新方法與傳統(tǒng)方法診斷“發(fā)表偏倚”的理論基礎(chǔ)不同，故將兩者進(jìn)行聯(lián)合診斷有可能改善目前新舊方法診斷發(fā)表偏倚靈敏度均較低的現(xiàn)狀。另新方法原理簡(jiǎn)單易理解，計(jì)算較簡(jiǎn)便，利于推廣使用。

由于本研究是利用模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，故產(chǎn)生模擬數(shù)據(jù)的參數(shù)設(shè)置對(duì)分析結(jié)果有較大影響。由于本研究參數(shù)設(shè)置組合并不完全，如有偏數(shù)據(jù)產(chǎn)生過(guò)程中各時(shí)段發(fā)表比例的設(shè)置、不同的Meta分析效應(yīng)量的設(shè)置均無(wú)給予過(guò)多考慮，故本研究結(jié)果只是新方法診斷價(jià)值的初步結(jié)論。如需最終評(píng)價(jià)新方法的診斷價(jià)值，還需完善參數(shù)設(shè)置組合進(jìn)一步深入研究。

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