蘇長海（內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院藥劑科，鄂爾多斯市 017000）

藥品不良反應（ADR）指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的或與用藥目的無關的反應。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當引起的反應。ADR流行病學研究顯示因ADR入院患者占總住院人數(shù)的3.2%～6.5%[1]。ADR導致的致殘率和死亡率也不容忽視。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，因ADR死亡人數(shù)占所有死亡原因的第4位，僅在缺血性心臟病、癌癥和中風之后[2]。除對患者健康有影響外，ADR也可導致了巨大的經(jīng)濟損失。在德國，每年因ADR住院導致的經(jīng)濟損失達10億德國馬克[3]。在美國，每年約870萬患者因藥物相關事件住院，費用支出約470億美元[4]。盡管我國ADR自發(fā)報告系統(tǒng)已存在20年，但直到近幾年ADR才被逐漸重視。1989－1998年10年間，我國共收到3600份ADR報告[5]，而2007年1年間，我國共收到47萬份ADR報告[6]。作為世界人口最多的國家，我國地域廣闊，各地用藥習慣差異大，且傳統(tǒng)中藥與西藥在臨床并用，因此我國ADR可能更復雜。然而，ADR對患者造成的健康和經(jīng)濟影響國內(nèi)還未見報道，本研究是第1個報道三級甲等醫(yī)院因ADR導致患者再次入院發(fā)生率和嚴重性。

1 材料與方法

1.1 研究基地

內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院是一所三級甲等醫(yī)院，肩負著維護140萬人口及相鄰省、市地區(qū)人民群眾身心健康的重任。目前醫(yī)院有35個臨床科室，1200張床位，本次研究選擇了中心醫(yī)院5個內(nèi)科病房（呼吸科、腎內(nèi)科、風濕免疫科、消化科和內(nèi)分泌科）作為研究基地。

1.2 納入病例標準及研究方法

將我院2008年4月3日－12月7日期間，臨床藥師每日與1位主治醫(yī)師共同查房時，該主治醫(yī)師收治的所有患者作為研究對象。患者入院時，臨床藥師收集并記錄患者的姓名、性別、年齡、既往疾病史、既往用藥史、此次入院原因及患者入院時各項指標，分析患者此次入院是否與ADR有關。若懷疑ADR所致，則填寫ADR報告表，且對每一例ADR的嚴重性、相關性和可預防性進行分析，同時計算ADR引起患者的經(jīng)濟損失。

1.3 ADR分析

1.3.1 Hartwig修改法分析ADR嚴重性：（1）輕度ADR：有自限性，無需處理可自行恢復，不會延長住院天數(shù)；（2）中度ADR：ADR需治療干涉，改變藥物治療或采取措施預防進一步發(fā)展；（3）重度ADR：引起死亡，致癌、致畸、致出生缺陷，對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久或顯著的傷殘，對器官功能產(chǎn)生永久損傷，導致住院或住院時間延長。

1.3.2 ADR分類：（1）A型ADR：又稱劑量相關的ADR，該反應為藥理作用增強所致，常和劑量有關，可以預測，發(fā)生率高而死亡率低，如苯二氮類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等；（2）B型ADR：又稱劑量不相關的ADR，它是一種與正常藥理作用無關的異常反應，一般和劑量無關聯(lián)，難以預測，發(fā)生率低（據(jù)國外數(shù)據(jù)報道，占ADR的20%～25%）而死亡率高，如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。

1.3.3 Naranjo[7]方法分析ADR相關性：（1）肯定（Definite）：用藥以來的時間順序是合理的，該反應與已知的ADR相符合，停藥后反應停止，重新開始用藥，反應再現(xiàn)；（2）很可能（Probable）：時間順序合理，該反應與已知的ADR相符合，停藥后反應停止，無法用患者疾病來合理地解釋；（3）可能（Possible）：時間順序合理，與已知的ADR符合，患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果。

1.3.4 Schumock方法評估ADR的潛在可預防性：引起ADR的藥物對患者目前疾病的治療是否必須；針對患者體重和疾病狀態(tài)，給藥劑量、途徑和頻率是否合適；血藥濃度監(jiān)測和其他必要檢查是否開展；對引起ADR的藥物先前有無過敏史。

1.4 額外費用計算

計算因處理ADR而產(chǎn)生的費用，包括處理單個ADR的最低費用、最高費用、平均每處理1例ADR費用。懷疑藥物被停止，且沒有其他治療變化，費用支出視為零。費用內(nèi)容包括對癥治療藥物、實驗室檢查費用等。住院期間房間費未被計算在內(nèi)，因為經(jīng)濟能力不同的患者可能選擇不同的病房。

1.5 統(tǒng)計分析

應用SPSS 13.0 for windows統(tǒng)計軟件進行分析。所有計量結(jié)果以±s表示，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。所有P值均采用雙尾檢驗，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

研究期間，共有644名患者納入研究。表1列出了入院患者的年齡、性別、入院前服用藥物數(shù)量、入院時疾病數(shù)目和此次住院天數(shù)。入院患者平均年齡為54.8歲，女性患者（58.85%）較男性患者多。

2.2 ADR累及器官或系統(tǒng)

在644名入院患者中，24名患者因ADR入院，占總?cè)朐喝藬?shù)的3.73%。對藥物引起住院原因分析發(fā)現(xiàn)，胃腸道是最常受累的器官或系統(tǒng)（41.70%），主要臨床表現(xiàn)是胃腸道出血（80.00%），這些人群中有2/3服有中藥和蒙藥史，有1例患者因服用秋水仙堿引起腹痛而入院；血液系統(tǒng)是第2受累的器官或系統(tǒng)（16.70%），2例患者靜脈滴注抗菌藥物引起過敏性紫癜，1例患者長期服用阿莫西林出現(xiàn)貧血；肝膽系統(tǒng)也是ADR損傷的主要器官或系統(tǒng)，占總ADR的12.50%，主要臨床表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高和肝炎；2例患者（8.33%）使用抗菌藥物損傷了腎臟系統(tǒng)入院。

表1 患者的基本資料Tab 1 General information of patients

2.3 引起ADR的主要藥品種類

對引起ADR的藥品分類發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物占首位（29.17%），其次是中草藥或中成藥（29.17%）、非甾體類抗炎藥（NSAIDs，16.67%）、心血管系統(tǒng)藥（8.33%）和蒙藥（8.33%）等?？咕幬镏幸郧嗝顾仡惡皖^孢菌素類居多，主要對腎臟和血液系統(tǒng)影響較大，臨床表現(xiàn)為血尿和過敏性紫癜。而中藥、蒙藥和NSAIDs對胃腸道影響較大。引起ADR的藥品種類分布見表2。

表2 引起ADR的藥品種類分布Tab 2 Distribution of drugs which induceADR

2.4 ADR對患者造成的損失

ADR分類發(fā)現(xiàn)A型ADR占絕大多數(shù)（70.83%）。62.50%的ADR相關性評估為很可能，20.83%為肯定，16.67%為可能。絕大多數(shù)患者在住院后可完全恢復，但依然有8.33%的ADR患者造成永久性損傷。在所有因ADR入院患者中，約2/3 ADR是可避免的（66.67%）。ADR的類型、結(jié)果及可預防性評估見表3。對因ADR入院和其他原因入院患者的基本信息進行比較發(fā)現(xiàn)，入院前患者并發(fā)疾病、使用藥物越多，因ADR入院可能性越高。盡管本研究顯示年輕患者因ADR入院率較老年患者高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.084）。因ADR入院和非ADR入院患者情況比較見表4。24位因ADR入院的患者經(jīng)濟損失共12萬元，平均每位患者費用約5000元，患者最低費用為695元，最高費用18976元。

3 討論

ADR流行病學研究多集中在歐洲或北美[8]。在歐洲的研究中，因ADR入院比率在各國的研究中差異較大。荷蘭一項研究顯示因ADR住院人數(shù)占總住院人數(shù)的1.8%[9]，意大利一項研究為2.4%[8]，英國研究則為9.2%[10]。ADR導致患者入院比率差異可能與患者國籍、國家的衛(wèi)生體系、醫(yī)院和被研究患者的特殊性及相關性評估有關。本研究中因ADR入院人數(shù)占總住院人數(shù)的3.73%，結(jié)果與大多數(shù)國家報告值相似[8～10]。

表3 ADR的類型、結(jié)果及可預防性評估Tab 3 Types，results and preventability evaluation ofADR

表4 因ADR入院和非ADR入院患者情況比較Tab 4 Comparison the information betweenADR leading to admission and non-ADR leading to admissions

本研究納入病例均來自內(nèi)科病房，年齡方面差異較大。研究人群中，年齡＞65歲的患者約占1/3，年齡≤65歲的患者約占2/3，平均年齡為54.8歲。與年輕人相比，老年人常常同時伴有多種疾病，藥物品種使用較多，結(jié)合老年患者自身藥動學變化，這部分人群成為ADR發(fā)生的高危人群[11]。先前文獻在年齡是否是ADR入院威脅因素方面存在爭議。那些以老年患者作為研究對象的研究發(fā)現(xiàn)年齡對ADR發(fā)生率無明顯影響[12]；而那些選擇病例時對年齡無刻意要求的研究發(fā)現(xiàn)年齡和ADR發(fā)生率呈正性關系[13]。Wasserfallen等[14]研究發(fā)現(xiàn)老年患者因ADR入院比例較年輕患者稍高，但其在隨后的年齡亞組分析中和多變量回歸分析中均未證明其結(jié)論。盡管我們的研究對入院患者無年齡限制，然而年齡和ADR發(fā)生率方面的正相關性并未觀察到。相反，本研究發(fā)現(xiàn)年輕患者因ADR入院比例高于老年患者，與多數(shù)研究結(jié)果相反，但差異無統(tǒng)計學意義?？赡苁潜狙芯繕颖玖啃∮绊懥嗽囼灲Y(jié)果。另外我們推測可能與我國的國情和醫(yī)師用藥習慣有關。在引起入院的患者中，懷疑是抗菌藥物（29.17%）和中藥（29.17%）引起的反應超過50%。國內(nèi)對抗菌藥物管理不嚴，普通門診和藥店可隨意購買抗菌藥物；且許多患者常常將抗菌藥物作為萬能藥物，使用指征被無限擴大。因此許多年輕人即使是普通感冒，也自行選擇抗菌藥物。而老年人由于伴隨疾病較多，感染發(fā)生后更容易住院治療。本研究中有4例年輕患者就是用抗菌藥物而入院的。此情形與國外研究不同，國外老年患者心血管藥物ADR導致的住院居多。在Wasserfallen等的研究中，利尿藥和抗凝血藥是引起住院的主要藥物，說明希臘老年患者心血管疾病發(fā)病率較高。

與其他住院患者相比，因ADR入院的患者服用藥物明顯較多，該結(jié)果與其他報告相似[14]。患者同時有多種疾病是導致服用多種藥物的直接原因。對ADR類型和藥物分析發(fā)現(xiàn)胃腸道是最常受累器官或系統(tǒng)，主要臨床表現(xiàn)是胃腸道出血，與其他國外文獻報道一致[13，14]。Goettler等[2]研究了英國18820名住院患者，發(fā)現(xiàn)胃腸道出血是因ADR入院患者死亡的主要原因。然而國外研究顯示NSAIDs和阿司匹林是主要懷疑藥物[14]。本研究中，中草藥或中成藥、蒙藥占消化道反應藥物的50%，說明中成藥或中草藥、蒙藥目前還缺乏藥物安全性研究，國家有必要加強對其研究和管理。

本研究發(fā)現(xiàn)，24名因ADR住院的患者經(jīng)濟損失共12萬元，平均每位患者費用約5000元，患者最低費用為695元，最高費用18976元。最高費用的患者由于使用抗菌藥物引起急性腎功能衰竭，進行血液透析，因此費用較高。由于國內(nèi)缺乏ADR流行病學數(shù)據(jù)，本結(jié)果與其他國外研究直接比較有困難（不同醫(yī)療體系，診療收費不同，治療方案也存在差異）。

總之，本研究表明，因ADR住院對患者健康和經(jīng)濟均有巨大影響?？咕幬锖椭兴幨顷P注的重點。同時使用多種藥物是ADR發(fā)生的威脅因素之一。因此醫(yī)師和臨床藥師對于患者的住院用藥及出院用藥應給予詳盡的交待，使患者能夠正確服用藥物，提高依從性，避免院外ADR的出現(xiàn)，從而提高療效。

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