陳欣，王茜，趙立波，李玉珍，方翼（北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京市 100044）

治療高血壓的藥物種類(lèi)繁多，1986年首個(gè)血管緊張素受體拮抗藥（ARB）類(lèi)藥物氯沙坦問(wèn)世，短短十余年間成為臨床一線降壓藥。氯沙坦鉀片口服吸收好，經(jīng)首關(guān)代謝后形成活性代謝產(chǎn)物E-3174及其他無(wú)活性代謝產(chǎn)物。氯沙坦原型及E-3174可選擇性作用于抗血管緊張素受體1（AT1），治療高血壓無(wú)反跳。本品在長(zhǎng)期治療中有重要的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)地位，上市多年仍具很高的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用價(jià)值，且已有研究發(fā)現(xiàn)本品可有效緩解照射性腎損傷[1]。本研究對(duì)比健康受試者空腹和已進(jìn)食狀態(tài)下，單劑量口服氯沙坦鉀片的藥動(dòng)學(xué)和血壓變化，以反映食物對(duì)藥效學(xué)的影響，為更合理地臨床用藥提供試驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

API 4000型三重四極桿液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜儀，配有電噴霧離子化源以及Analyst 1.3數(shù)據(jù)處理軟件（美國(guó)Applied Biosystem公司）；1100高效液相色譜系統(tǒng)，包括二元輸液泵、自動(dòng)進(jìn)樣器、切換閥（美國(guó)Agilent公司）。

1.2 試劑

氯沙坦鉀片（北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司，規(guī)格：每片50 mg，批號(hào)：090223）；氯沙坦鉀對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，純度：99%，批號(hào)：100597-200501）；E-3174對(duì)照品（北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司，純度：99.5%）；甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純?？瞻兹搜獫{由吉林大學(xué)第一醫(yī)院提供。

2 方法

2.1 研究對(duì)象

完成進(jìn)食影響試驗(yàn)的10名受試者為健康成年男性，年齡（32.70±2.26）歲，身高（170.40±6.72）cm，體重（62.60±7.50）kg。受試者均在標(biāo)準(zhǔn)體重指數(shù)（19～24）范圍內(nèi)；無(wú)藥物和食物過(guò)敏史；一般體格檢查、肝腎功能、血尿常規(guī)和心電圖檢查均正常；無(wú)心、肝、腎、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、代謝異常等病史；至少4周內(nèi)未服用其他任何藥物；無(wú)煙酒嗜好；充分了解試驗(yàn)內(nèi)容與可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)后，自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。本試驗(yàn)經(jīng)北京大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

2.2 試驗(yàn)方案

本研究設(shè)計(jì)為開(kāi)放、隨機(jī)、雙周期、交叉、單劑量臨床試驗(yàn)，包含進(jìn)食對(duì)藥動(dòng)學(xué)和血壓的影響等。入組10名中國(guó)健康成年男性受試者，隨機(jī)分成空腹組和進(jìn)食組，1周清洗期后2組交叉。2組受試者均在試驗(yàn)前禁食10 h，晨起量立式的收縮壓與舒張壓后，空腹組受試者空腹口服氯沙坦鉀片50 mg；進(jìn)食組受試者統(tǒng)一進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐（包括2片面包、1杯牛奶、1個(gè)雞蛋、2個(gè)火腿腸、1份蔬菜沙拉，25～30 min內(nèi)吃完）后5 min立即口服氯沙坦鉀片50 mg。2組給藥后4 h進(jìn)統(tǒng)一飲食，嚴(yán)格控制進(jìn)食量，并均于給藥后1、4、8 h時(shí)測(cè)量立式收縮壓與舒張壓。

2.3 檢測(cè)方法

以高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜電噴霧（HPLC-MS/MS）法測(cè)定血藥濃度，計(jì)算進(jìn)食和空腹條件下給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并探討不同飲食狀態(tài)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響。該研究檢測(cè)方法已有另文刊出[2]：建立HPLC-MS/MS法測(cè)定血漿樣品中的氯沙坦和E-3174濃度的方法，樣品經(jīng)沉淀蛋白處理后，以多離子反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）掃描方式分別以氯沙坦和E-3174準(zhǔn)分子離子[M+H]+為母離子，利用生成的主要碎片離子進(jìn)行定量分析。血漿中氯沙坦鉀的線性范圍為1～1000 ng·mL－1，定量下限為1 ng·mL－1；血漿中E-3174的線性范圍為3～3000 ng·mL－1，定量下限為3 ng·mL－1；提取回收率＞80%；準(zhǔn)確度（以相對(duì)偏差（RE）表示）≤6.01%；日內(nèi)、日間RSD≤11.80%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用DAS 2.1.1軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，采用SAS v 8.02軟件統(tǒng)計(jì)分析血壓變化。

3 結(jié)果

3.1 進(jìn)食和空腹對(duì)口服氯沙坦鉀片藥動(dòng)學(xué)的影響

空腹和進(jìn)食后服用氯沙坦鉀片，原型藥物和起主要降壓作用的代謝產(chǎn)物E-3174的各主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可認(rèn)為進(jìn)食對(duì)氯沙坦及其代謝產(chǎn)物在健康人體內(nèi)的代謝無(wú)影響。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的配對(duì)t檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的配對(duì)t檢驗(yàn)Tab 1 Results of paired t test on main pharmacokinetic parameters

3.2 進(jìn)食和空腹口服氯沙坦鉀片對(duì)血壓的影響

總體上進(jìn)食組較空腹組餐后收縮壓升高者多，而空腹組受試者的血壓下降比例更多、降壓更快、幅度更大，舒張壓降低尤為顯著。

進(jìn)食組給藥后1、4、8 h時(shí)各時(shí)間點(diǎn)的收縮壓及舒張壓與給藥前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？崭菇M與給藥前相比，給藥后4 h的收縮壓及舒張壓差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，給藥后8 h的舒張壓差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 2組給藥前、后血壓的變化情況（±s ，n＝10）Tab 2 Changes of blood pressure before and after medication（±s ，n＝10）

表2 2組給藥前、后血壓的變化情況（±s ，n＝10）Tab 2 Changes of blood pressure before and after medication（±s ，n＝10）

與進(jìn)食組比較：＊P＜0.05vs.postprandial state group：＊P＜0.05

進(jìn)食組舒張壓/mmHg 70.00±6.4671.40±8.5474.40±7.8862.80±9.00時(shí)間給藥前給藥后1 h給藥后4 h給藥后8 h空腹組收縮壓/mmHg 105.40±8.33106.60±10.4297.80±12.02＊98.60±11.20進(jìn)食組收縮壓/mmHg 104.60±10.59105.00±7.62104.80±9.15102.00±9.61空腹組舒張壓/mmHg 74.60±8.2874.60±9.9462.80±9.67＊65.80±7.08＊

入選受試者的血壓變化趨勢(shì)呈現(xiàn)空腹口服氯沙坦鉀片后較快、幅度較大的降壓效果；進(jìn)食組的血壓-時(shí)間曲線相比空腹組，呈現(xiàn)顯著的降壓緩慢甚至血壓不降反升的現(xiàn)象，見(jiàn)圖1。

4 討論

圖1 受試者給藥前、后血壓的變化情況A.收縮壓；B.舒張壓Fig 1 Changes of blood pressure before and after medicationA.systolic pressure；B.diastolic pressure

本研究中進(jìn)食對(duì)國(guó)產(chǎn)氯沙坦鉀片的各主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并無(wú)影響，藥效卻有差異，推測(cè)研究選取血壓作為藥效指標(biāo)，可能受諸多不改變藥物代謝的因素影響，使血藥濃度與藥效并不呈現(xiàn)顯著相關(guān)性。血壓調(diào)節(jié)的生理機(jī)制非常復(fù)雜，飲食的多少影響胃腸排空和內(nèi)臟血流量，但對(duì)血壓的影響及機(jī)制尚未明確。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，進(jìn)食后交感神經(jīng)興奮性增高，可引起血壓升高。但諸多研究結(jié)果表明，進(jìn)食對(duì)健康人血壓的影響并不顯著，只在老年人中發(fā)現(xiàn)餐后收縮壓下降比較普遍。餐后低血壓的發(fā)生率在正常血壓的青年中為25%，在正常血壓的老年人中為43%[3]。而進(jìn)食過(guò)晚所致的血壓升高，可能是空腹、低血糖傾向?qū)е碌臋C(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，但該機(jī)制在即時(shí)血壓的表達(dá)中不占主導(dǎo)地位[4]。

研究結(jié)果顯示，空腹口服氯沙坦鉀片后血壓下降較快，幅度較大；進(jìn)食組則呈現(xiàn)血壓下降緩慢甚至不降反升的現(xiàn)象。從作用機(jī)制上分析，本品為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的AT1亞型受體拮抗藥，可松弛血管平滑肌、增加腎鹽和水的排泄、降低外周阻力及血容量。餐后服用本品，交感神經(jīng)興奮性增高，脈搏和心臟收縮力反射性增加，心輸出量增大，從而引起血壓升高，掩蓋了氯沙坦的降壓效果；且餐后胰島素的降糖作用亦可導(dǎo)致腎上腺素分泌，引起升壓作用[5]。已有報(bào)道表明飲食對(duì)AngⅡ受體拮抗藥的影響大不相同：依普羅沙坦與高脂飲食同服cmax升高80%；食物對(duì)伊貝沙坦藥動(dòng)學(xué)影響不大，但可使纈沙坦的生物利用度降低近一半[6]。

本研究結(jié)果提示，空腹和進(jìn)食后服用本品可采用不同劑量，或在說(shuō)明書(shū)中寫(xiě)入建議口服本品時(shí)的進(jìn)食狀態(tài)。由于本研究樣本量有限，為進(jìn)一步驗(yàn)證進(jìn)食狀態(tài)與國(guó)產(chǎn)氯沙坦鉀片降壓效果的關(guān)系，探究其在中、重度高血壓患者中降壓效果的影響，應(yīng)在大樣本量的高血壓患者中進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究，結(jié)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與血壓數(shù)據(jù)，探尋進(jìn)食與藥效間的關(guān)系，從而更合理地調(diào)整臨床用藥。

[1]Shams MS，Alam MI，Ali A，et al.Pharmacokinetics of a losartan potassium released from a transdermal therapeutic system for the treatment of hypertension[J].Pharmazie，2010，65（9）：679.

[2]方 翼，關(guān) 鑫，顧景凱，等.國(guó)產(chǎn)氯沙坦鉀片在中國(guó)健康志愿者的藥動(dòng)學(xué)及生物等效性研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2010，45（20）：969.

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[4]Overton JM.Short-term physiological hyperleptinemia decreases arterial blood pressure[J].Regul Pept，2009，154（1）：60.

[5]曾明安，賀 琳，曹?chē)?guó)揚(yáng).不同服藥時(shí)間對(duì)老年高血壓患者降壓效果的影響[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2010，27（5）：881.

[6]張金彥，沈 芊.血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)[J].中國(guó)藥房，2007，18（23）：178.