毛葉萌，黃堃，張明島（.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海市 00030；.上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報(bào)研究所，上海市 0033）

精神分裂癥、器質(zhì)性精神病等是比較多見的精神類疾病，致殘率和疾病負(fù)擔(dān)極高。國內(nèi)資料[1]顯示，精神分裂癥終生患病率為5.69‰，時(shí)點(diǎn)患病率為4.75‰，女性患病率高于男性。目前，該類精神疾病的治療仍主要依靠藥物。臨床上將主要作用機(jī)制與阻滯中樞多巴胺D2受體有關(guān)的藥物稱為傳統(tǒng)（經(jīng)典）抗精神病藥或第1代抗精神病藥（FGA），包括氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、舒必利等；將對(duì)中樞多巴胺D2受體的阻滯作用較弱，主要阻滯5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）的稱為“非典型抗精神病藥”或第2代抗精神病藥（SGA），包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑等。近年來，抗精神病藥的銷售金額和數(shù)量逐年增加，處方用藥結(jié)構(gòu)不斷變化，尤其是SGA在臨床應(yīng)用中占據(jù)了主導(dǎo)地位[2～4]。本文就上海地區(qū)45家醫(yī)院2006－2010年抗精神病藥的應(yīng)用情況進(jìn)行分析，希望對(duì)抗精神病藥的合理應(yīng)用、生產(chǎn)、銷售等起到一定的借鑒作用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報(bào)研究所“長江流域醫(yī)院用藥信息網(wǎng)”收集的2006－2010年在上海地區(qū)具有代表性的45家醫(yī)院（一級(jí)醫(yī)院4家、二級(jí)醫(yī)院20家、三級(jí)醫(yī)院21家）的抗精神病藥銷售數(shù)據(jù)，包括抗精神病藥的名稱、規(guī)格、包裝、銷售金額及數(shù)量等。

1.2 方法

參照《新編藥物學(xué)》（第16版）[5]及相關(guān)文獻(xiàn)[6]對(duì)抗精神病藥進(jìn)行分類，采用世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的限定日劑量（DDD）分析方法，計(jì)算各藥的用藥頻度（DDDs），DDDs＝某藥的銷售數(shù)量×規(guī)格/DDD。DDDs是將年度內(nèi)通用名稱一致的各廠家產(chǎn)品分口服和注射2種劑型分別合并求得。日均費(fèi)用（DDC）＝某藥的年銷售金額/該藥的DDDs[7]，DDDs的變化說明了藥物臨床用量的變化，反映了用藥趨勢(shì)，DDC的變化反映了用藥費(fèi)用的趨勢(shì)。本文比較了5年內(nèi)口服和注射用抗精神病藥的用量及費(fèi)用情況，同時(shí)對(duì)不同級(jí)別醫(yī)院抗精神病藥的使用及費(fèi)用情況作了相關(guān)分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 各年度口服抗精神病藥的DDDs、銷售金額及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)

各年度口服抗精神病藥的DDDs、銷售金額及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 各年度口服抗精神病藥的DDDs、銷售金額及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)Tab 1 DDDs，consumption sum and constituent ratio of oral antipsychotic drugs during the period of 2006－2010

由表1可見，5年間各年度FGA的總DDDs（平均（2076±127.26）千日）及總銷售金額（平均（956±110.84）千元）均相對(duì)穩(wěn)定，其中鹽酸氯丙嗪的DDDs構(gòu)成比在10%～22%之間，略大于其他藥品；SGA的總DDDs（平均（4098.2±1246.3）千日）及總銷售金額（平均（59091±26022.3）千元）均逐年增加，2010年的總DDDs和總銷售金額分別是2006年的2.2倍和3.4倍。具體到藥品來說，與2006年相比，2001年DDDs增幅從大到小依次是奧氮平6.2倍、阿立哌唑4.1倍、富馬酸喹硫平2.5倍、利培酮1.6倍，氯氮平的DDDs有所下降；銷售金額增幅從大到小依次是阿立哌唑7.2倍、奧氮平4.4倍、富馬酸喹硫平3.1倍、利培酮1.6倍、氯氮平1.4倍。齊拉西酮、帕利哌酮和氨磺必利分別于2007、2009、2010年上市銷售，總體用藥呈上升趨勢(shì)；丁二酸洛沙平5年中僅有少量應(yīng)用。

2.2 各年度口服抗精神病藥的DDC統(tǒng)計(jì)

各年度口服抗精神病藥的DDC統(tǒng)計(jì)見表2。

由表2可見，5年間抗精神病藥的總DDC逐年增加，其中FGA的DDC維持在0.5元/日左右，變化幅度極小，其增幅主要來自SGA的增長。SGA除20世紀(jì)70年代上市的氯氮平保持和FGA相同水平外，其他幾個(gè)藥品的DDC介于7.49～47.96元/日之間的較高水平。2010年，DDC最高的帕利哌酮是最低的五氟利多的184.5倍。

表2 各年度口服抗精神病藥的DDC統(tǒng)計(jì)Tab 2 DDC of oral antipsychotic drugs during the period of 2006－2010

2.3 各年度注射用抗精神病藥的DDDs、銷售金額及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)

抗精神病藥臨床以口服用藥為主，注射用藥僅占抗精神病藥總DDDs的0.6%左右，占總銷售金額的2.3%左右。隨著新型注射劑型注射用利培酮微球的上市，注射劑的應(yīng)用結(jié)構(gòu)有所變化。各年度注射用抗精神病藥的DDDs、銷售金額及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)見表3。

表3 各年度注射用抗精神病藥的DDDs、銷售金額及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)Tab 3 DDDs，consumption sum and constituent ratio of antipsychotic drugs for injection during the period of 2006－2010

由表3可見，F(xiàn)GA中除舒必利注射液和鹽酸硫必利注射液因藥廠停產(chǎn)市場缺貨外，鹽酸氯丙嗪注射液、氟哌啶醇注射液、氟哌利多注射液和長效注射劑癸氟奮乃靜注射液的用量均保持相對(duì)穩(wěn)定。SGA中，注射用利培酮微球自2006年上市后，2007－2010年用量保持平穩(wěn)，DDDs維持在1.6萬日/年左右（平均（1.6±0.15）萬日），而銷售金額占據(jù)了絕對(duì)份額（94.7%～96%）。2007－2010年注射劑總DDDs是2006年的1.38～1.79倍，而總銷售金額的增長遠(yuǎn)大于DDDs的增長，在11.45～14.32倍之間，其漲幅主要來自注射用利培酮微球。

2.4 各年度各級(jí)醫(yī)院口服抗精神病藥的DDDs、銷售金額、DDC及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)

不同級(jí)別醫(yī)院由于其功能定位、診療項(xiàng)目和患者人群的差異，可造成用藥結(jié)構(gòu)的不同。各年度各級(jí)醫(yī)院口服抗精神病藥的DDDs、銷售金額、DDC及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)見表4。

表4 各年度各級(jí)醫(yī)院口服抗精神病藥的DDDs、銷售金額、DDC及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)Tab 4 DDDs，consumption sum，DDC and constituent ratio of oral antipsychotic drugs in different grades hospitals during the period of 2006－2010

由表4可見，在DDDs和銷售金額構(gòu)成上，F(xiàn)GA的DDDs在一級(jí)醫(yī)院和二級(jí)醫(yī)院的構(gòu)成比相仿，分別為63%和65%，占主要地位，三級(jí)醫(yī)院則以SGA為主，DDDs的構(gòu)成比占67%。銷售金額構(gòu)成在各級(jí)醫(yī)院均是SGA占主導(dǎo)，從一級(jí)、二級(jí)到三級(jí)醫(yī)院的構(gòu)成比分別是87%、94.8%和98.3%，以三級(jí)醫(yī)院最高。平均DDC從一級(jí)、二級(jí)到三級(jí)醫(yī)院依次是1.8、6.94、9.0元/日，三級(jí)醫(yī)院的平均DDC是一級(jí)醫(yī)院的5倍。

2.5 各年度各級(jí)醫(yī)院注射用抗精神病藥的DDDs、銷售金額、DDC及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)

各年度各級(jí)醫(yī)院注射用抗精神病藥的DDDs、銷售金額、DDC及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)見表5。

由表5可見，各級(jí)醫(yī)院所應(yīng)用的注射用抗精神病藥品種數(shù)不同，一級(jí)醫(yī)院2種、二級(jí)醫(yī)院4種、三級(jí)醫(yī)院7種。氟哌利多注射液在一、二級(jí)醫(yī)院的應(yīng)用數(shù)量及銷售金額占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，而長效注射劑則未應(yīng)用；三級(jí)醫(yī)院則以應(yīng)用長效注射劑為主，癸氟奮乃靜注射液和注射用利培酮微球占注射劑總DDDs的50%，銷售金額則占總銷售金額的95%以上。三級(jí)醫(yī)院注射用抗精神病藥的DDC分別約是一級(jí)醫(yī)院的5倍和二級(jí)醫(yī)院的7倍。

表5 各年度各級(jí)醫(yī)院注射用抗精神病藥的DDDs、銷售金額、DDC及構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)Tab 5 DDDs，consumption sum，DDC and constituent ratio of antipsychotic drugs for injection in different grades hospitals during the period of 2006－2010

3 討論

抗精神病藥市場是全球第5大處方藥市場。有數(shù)據(jù)顯示，2008年全球抗精神病藥總銷售金額超過了160億美元，全國16大城市樣本醫(yī)院的抗精神病藥銷售總額達(dá)2.98億元，較2007年增加69.8%[8]。本文通過對(duì)上海地區(qū)45家醫(yī)院的用藥數(shù)據(jù)分析顯示，該地區(qū)醫(yī)院的抗精神病藥總銷售金額同樣呈增長趨勢(shì)。經(jīng)分析表明，該地區(qū)醫(yī)院的用藥增幅主要來自SGA，而FGA的應(yīng)用品種略有波動(dòng)，數(shù)量保持相對(duì)平穩(wěn)。FGA的作用機(jī)制為阻滯中樞多巴胺D2受體。分子生物學(xué)認(rèn)為，多巴胺能系統(tǒng)有4條投射通路，其中阻滯D2受體可阻滯中腦邊緣和中腦皮質(zhì)通路，從而起到抗精神病的作用。然而，長期阻滯D2受體將導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)（EPS）、催乳素增高等嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)患者的用藥耐受性產(chǎn)生一定影響，所以臨床應(yīng)用未見增長。SGA被多數(shù)神經(jīng)藥理學(xué)家認(rèn)為必須具有下述3個(gè)特征[9]：（1）對(duì)精神分裂癥有較好療效；（2）較少或不會(huì)引起EPS；（3）具有5-HT2和D2受體雙重阻滯作用。臨床上常用的SGA一般分為多巴胺D2和5-HT2受體阻滯藥，選擇性多巴胺D2/D3受體阻滯藥，多巴胺D2、5-HT1A受體部分激動(dòng)藥和5-HT2A受體拮抗藥、多受體作用藥4類。對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀療效顯著，主要作用于中腦邊緣系統(tǒng)，很少作用于基底節(jié)，僅起到治療作用而較少EPS。氯氮平是最早在國內(nèi)上市的SGA，但由于其致粒細(xì)胞降低等嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到限制。利培酮的上市使SGA的應(yīng)用再次興起，至2010年，SGA品種已增至9個(gè)，銷售金額呈較高增速。在有關(guān)SGA和FGA的系列研究中，國外研究結(jié)果顯示，為期1年的精神分裂癥患者藥物治療，應(yīng)用FGA組和除氯氮平之外的SGA組，2組的生活質(zhì)量評(píng)分、癥狀評(píng)分和治療費(fèi)用無明顯差異。從因無效或不能耐受而停藥所用時(shí)間（TTD）或停藥率來判斷療效，奧氮平最有效，奮乃靜與喹硫平、利培酮和齊拉西酮相當(dāng)。對(duì)初發(fā)精神分裂癥患者12個(gè)月的研究結(jié)果顯示，停藥率不能表明SGA比氟哌啶醇更有效，因?yàn)橥Ｋ幝什⒉灰欢ê桶Y狀的改善有關(guān)。停藥率和TTD與復(fù)發(fā)率、緩解率等其他短期療效指標(biāo)的一致性及相關(guān)性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。但是，SGA對(duì)初發(fā)精神分裂癥患者的起效和緩解比例大于氟哌啶醇[10～14]。國內(nèi)關(guān)于抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者生活質(zhì)量的影響研究顯示，長期服用抗精神病藥能不斷提高精神分裂癥患者的生活質(zhì)量。SGA，尤其是奧氮平和喹硫平，對(duì)生活質(zhì)量的改善要優(yōu)于FGA[15]。SGA引起的副作用，如糖尿病及脂代謝異常、齊拉西酮對(duì)心臟的副作用等也越來越引起醫(yī)患的關(guān)注。隨著臨床對(duì)SGA和FGA的更加廣泛深入的應(yīng)用和研究，對(duì)這2類藥的認(rèn)識(shí)會(huì)更加全面，從而有可能得到趨于一致的臨床評(píng)價(jià)。

臨床上選擇治療藥物時(shí)，除了對(duì)療效和不良反應(yīng)的關(guān)注，藥物的價(jià)格也是一個(gè)重要因素。表4和表5顯示，由于三級(jí)醫(yī)院的診療項(xiàng)目及患者人群相對(duì)一、二級(jí)醫(yī)院有所不同，抗精神病藥的使用品種及數(shù)量也有不同，口服抗精神病藥的DDC從一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)逐步增加，價(jià)格較高的利培酮注射劑僅在三級(jí)醫(yī)院使用，在一、二級(jí)醫(yī)院未有應(yīng)用。

與此同時(shí)，藥品的價(jià)格對(duì)藥品的生產(chǎn)、流通等各環(huán)節(jié)也會(huì)產(chǎn)生較大作用，可影響到臨床的用藥結(jié)構(gòu)。藥品價(jià)格過高，造成患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，定價(jià)過低生產(chǎn)廠商利潤不足則影響藥品的市場銷售。如近年來一些藥品的變化，就精神科用藥而言，陸續(xù)有鹽酸苯海索、碳酸鋰、鹽酸氯丙嗪、氟哌啶醇等市場短缺，造成醫(yī)患用藥困惑；價(jià)格高的藥品卻能比較穩(wěn)定地占據(jù)市場，也因此使得藥品的消費(fèi)越來越高。從表2可見，2006年的DDC為5.88元/日，至2010年已增加到11.98元/日。為了降低診療中的藥品費(fèi)用，自1997年以來國家發(fā)展與改革委員會(huì)先后20多次強(qiáng)制性降低藥品最高零售價(jià)[16]，各大城市也采用藥品招標(biāo)來控制藥品的生產(chǎn)廠家和降低零售價(jià)。但是，藥品總的實(shí)際銷售金額卻在持續(xù)上漲，主要有以下2個(gè)原因：（1）一些常用的價(jià)格低廉藥品，由于利潤低無人愿意生產(chǎn)、銷售，醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得不選用一些作用相似但價(jià)格較高的藥品；（2）新、特藥和進(jìn)口、合資藥品一般價(jià)格較高，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用比例較大時(shí)會(huì)對(duì)藥品的零售總額起到拉升作用[17]。因此，藥品價(jià)格問題的妥善解決，既可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又可兼顧生產(chǎn)企業(yè)和銷售企業(yè)的承受能力，也就是既要抑制藥品價(jià)格上漲，又要避免常用低價(jià)藥品在市場上消失。因此，從政策層面來講，新藥的審批、仿制藥的合理定價(jià)、仿制藥品種數(shù)量的限制、基本藥物目錄制度的制定和實(shí)施等均可能很大程度地影響到臨床藥物的選擇和應(yīng)用。

總之，抗精神病藥的合理應(yīng)用，兼顧有效、方便和經(jīng)濟(jì)，促使用藥成本和收益達(dá)到最佳水平，是抗精神病藥治療所追求的最終目標(biāo)。

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