王云飛，劉仁光，姜鳳偉（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，錦州市 121001）

心房顫動（以下簡稱房顫）是臨床常見的心律失常疾病之一，以往多發(fā)于風(fēng)濕性瓣膜病等患者。近年來，冠心病房顫的發(fā)病率越來越高，在大中城市已超過瓣膜病房顫，成為心內(nèi)科醫(yī)師經(jīng)常要面對的重要課題。房顫可能導(dǎo)致血栓栓塞和心功能不全，因此應(yīng)該積極治療，盡量恢復(fù)并維持竇性心律。目前，對于房顫尚無療效肯定、安全的根治方法，仍以藥物治療為主。為此，筆者對胺碘酮治療冠心病房顫的療效和安全性進(jìn)行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院58例冠心病房顫患者，其中陣發(fā)性房顫45例、持續(xù)性房顫13例；男性38例、女性20例；年齡40～80歲，平均（57.1±7.5）歲；房顫病程0.5～19年，平均（5.3±4.5）年；左心房2.88～4.80 cm，平均（3.60±0.58）cm；房顫平均心室率每分鐘＞90次者52例、≤90次者6例。以選擇性冠狀動脈造影用Selding法，經(jīng)圖像、錄像和膠片拍攝處理完成直徑測量，冠狀動脈狹窄＞50%為冠狀動脈病變，確診為冠心病。在胺碘酮治療前用過1種或2種其他抗心律失常藥的分別有45例和8例。房顫均經(jīng)心電圖或動態(tài)心電圖證實(shí)。陣發(fā)性房顫每周至少發(fā)作2次，其中至少有1次持續(xù)30min以上或每日發(fā)作多次，每次持續(xù)數(shù)分鐘以上。持續(xù)性房顫不超過1年。常規(guī)檢查超聲心電圖、X線胸片、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、四碘甲狀腺原氨酸（T4）、促甲狀腺激素（TSH）和腹部超聲。排除T3、T4、TSH異?；蛴心懩壹不颊?。

1.2 用藥方法

根據(jù)《胺碘酮抗心律失常治療指南（2008）》，胺碘酮（可達(dá)龍，杭州賽諾菲·圣德拉堡-民生制藥有限公司）負(fù)荷量:0.2 g，tid，1周之后，0.2 g，bid，1周，有效或顯效者從第3周開始服用維持量。用藥2周仍無效者繼續(xù)0.2 g，bid，1周（體重超過75kg者0.2 g，tid，1周），仍然無效者加用阿替洛爾，從6.25mg，bid開始，根據(jù)治療效果酌情加量。胺碘酮維持量:0.2 g，qd，6個(gè)月以后開始減量，根據(jù)療效一般每3～6個(gè)月減1次，每次減量程度為每周減0.4 g。對于減量后房顫復(fù)發(fā)者根據(jù)程度加服胺碘酮0.2 g，tid，1周，或0.2 g，bid，1周，1周后再服維持量。持續(xù)性房顫患者服用胺碘酮之前，使用華法林鈉片（INR 2.0～2.5）2周，合并高血壓病或糖尿病者同時(shí)繼續(xù)相應(yīng)的藥物治療。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）顯效:陣發(fā)性房顫完全不發(fā)作（3個(gè)月≤1次）或偶有發(fā)作（每次≤1 h）；持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)為并維持竇性心律或變?yōu)榕加邪l(fā)作的陣發(fā)房顫。（2）有效:陣發(fā)性房顫發(fā)作減少60%以上（時(shí)間和次數(shù)），持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)為陣發(fā)性房顫。（3）無效:達(dá)不到顯效或有效標(biāo)準(zhǔn)者。（4）復(fù)發(fā):指有效/顯效病例在胺碘酮減量過程中房顫發(fā)作增加至每周≥1次?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪

開始服用胺碘酮后，患者每日記錄陣發(fā)心悸次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，用藥前每日發(fā)作者每周做1次動態(tài)心電圖檢查；對于用藥前非每日發(fā)作者，心悸發(fā)作時(shí)，住院患者作常規(guī)心電圖記錄，急診患者根據(jù)實(shí)際條件記錄心電圖。急診患者服負(fù)荷量時(shí)每周就診1次，服維持量時(shí)每月就診1次。就診時(shí)了解房顫發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間、有無藥物毒副作用、是否調(diào)整胺碘酮用量。至少每6個(gè)月檢查1次T3、T4、TSH和X線胸片。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 隨訪時(shí)間

所有病例共隨訪0.3～6.8年，平均（3.8±1.3）年。

2.2 2組療效比較

顯效42例（73.0%，95%可信區(qū)間為65.0%～86.0%），顯效出現(xiàn)2周以內(nèi)者36例，3周內(nèi)者5例；3周內(nèi)1例無效，患者本人要求繼續(xù)服藥，至2個(gè)月時(shí)達(dá)顯效。5例（11.6%）復(fù)發(fā)，胺碘酮加量后3例恢復(fù)顯效，2例變?yōu)槌掷m(xù)性房顫。有效8例（13.8%）?？傆行Р±?0例（86.1%，95%可信區(qū)間為77.0%～93.0%）。無效8例（13.8%），房顫心室率均每分鐘≤90次。聯(lián)用阿替洛爾者共22例（顯效6例、有效8例、無效8例）。顯效、有效、無效的年齡、病程及左心房直徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 不同療效組間影響因素（）Tab 1 Influencing factors of different efficacy groups（）

表1 不同療效組間影響因素（）Tab 1 Influencing factors of different efficacy groups（）

組別顯效有效無效左心房直徑/cm 3.56±0.513.90±0.243.86±0.50例數(shù)/n 4288年齡/歲58.9±7.264.8±5.967.8±7.2病程/年4.5±3.94.0±2.78.0±5.4

2.3 毒副作用

皮膚過敏3例（5.1%），出現(xiàn)于服藥第3～5個(gè)月，均表現(xiàn)為前臂紅斑，于停藥后1周內(nèi)消失。3例（5.1%）于服藥后1～2年T4輕度升高不伴TSH變化，其中2例停藥后3個(gè)月恢復(fù)正常，1例未停藥。4例（6.9%）于服藥后1.5～2年TSH輕度升高，均無臨床癥狀，其中1例伴T3降低，停藥4個(gè)月后恢復(fù)正常，3例未停藥。2例（3.2%）TSH下降，發(fā)生于用藥1年后，其中1例伴T3升高，停藥并加用丙基硫氧嘧啶后恢復(fù)正常，1例未停藥。1例（1.7%）于服藥后2年發(fā)生間質(zhì)性肺病，無臨床癥狀，血氧分壓82mmHg（1mmHg＝133.32 Pa），停藥。5例（8.6%）在負(fù)荷量期間發(fā)生惡心、腹脹、厭食，在繼續(xù)服藥過程中癥狀消失。13例進(jìn)行裂隙燈檢查者全部發(fā)現(xiàn)角膜色素沉著。3例（5.1%）視力模糊，均伴T4升高，停藥3個(gè)月后視力正常。

3 討論

冠心病房顫多表現(xiàn)為陣發(fā)性，其發(fā)作頻繁程度、持續(xù)時(shí)間在不同患者之間差別較大，并非所有病例均需治療。偶爾發(fā)作并能在數(shù)小時(shí)內(nèi)自行終止的房顫不需治療，即使治療也無法評價(jià)療效[1]，因此本研究選擇發(fā)作頻繁的陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫進(jìn)行治療。

3.1 胺碘酮治療房顫的療效

胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)房顫及維持竇性心律的作用優(yōu)于索他洛爾和普羅帕酮[2]，成功率為53%～87%[2，3]，其中對其他抗心律失常藥無效者胺碘酮治療成功率偏低，而作為首選時(shí)成功率明顯提高[4]。本研究總有效率為86.1%，其中顯效73.0%，成功率較高。影響房顫轉(zhuǎn)復(fù)的主要因素包括房顫持續(xù)時(shí)間、左心房大小以及用藥劑量。病程超過1年者成功率明顯下降。左心房增大時(shí)維持竇性心律困難。Brodsky等[5]發(fā)現(xiàn)，左心房較大（4.6～6.5 cm）者，胺碘酮復(fù)律1年后有50%維持竇性心律。也有研究[6]發(fā)現(xiàn)，竇性心律維持成功率與左心房大小無關(guān)。本研究結(jié)果表明，復(fù)律以及竇性心律維持的成功率與房顫病程以及左心房大小無相關(guān)性，這可能與病例選擇有關(guān)。本研究入選患者主要為陣發(fā)性房顫，多未形成穩(wěn)定的電重構(gòu)，持續(xù)性房顫僅占少數(shù)。入選的13例持續(xù)性房顫中病程均未超過1年，因此治療成功率體現(xiàn)不出病程差別。另外，影響復(fù)律的左心房增大多在4.5 cm以上，本研究患者中僅有8例左心房＞4.0 cm，1例最大為4.8 cm，所以本研究也不能反映這一差異。筆者發(fā)現(xiàn)復(fù)律未成功者，房顫的心室率均比較慢，一般不超過每分鐘90次。這類患者可能由于心房病理改變范圍較廣，累及竇房結(jié)或房室結(jié)，也可能與迷走張力增高有關(guān)。而復(fù)律成功患者，房顫心室率都比較快，這類患者即使單獨(dú)使用胺碘酮不能復(fù)律，聯(lián)用β受體阻滯藥后也會增加成功機(jī)會。

文獻(xiàn)[1～6]中所用胺碘酮負(fù)荷量一般為0.6～1.2 g·d－1，連服2～3周；維持量一般為0.4 g·d－1，連服1個(gè)月后減量。近年來歐美國家也主張采用小劑量，即維持量≤400mg·d－1[7]。本研究屬小劑量，但成功率與文獻(xiàn)報(bào)道較高者相近。對于房顫復(fù)發(fā)的病例，胺碘酮加量后多數(shù)患者竇性心律得以繼續(xù)維持，這與Chun等[8]的觀察結(jié)果一致，說明胺碘酮治療房顫的療效與劑量是相關(guān)的，同時(shí)也說明小劑量胺碘酮治療房顫適合我國人群。本研究大部分房顫在常規(guī)負(fù)荷量用藥期間復(fù)律或已有效預(yù)防發(fā)作，體重大者加大負(fù)荷量也能獲得顯效。還有一部分治療無效的患者加用阿替洛爾后獲得顯效，提示交感神經(jīng)張力升高在這些患者的房顫發(fā)作中起著不可忽視的作用。

3.2 胺碘酮治療房顫的安全性

胺碘酮治療房顫過程中因毒副作用停藥者占8%～30%[7～9]，主要累及甲狀腺、眼睛、肺、皮膚、胃腸和心臟。本研究共11例（19%）因毒副作用停藥。胺碘酮可引起甲狀腺功能低下或亢進(jìn)，發(fā)生率可至20%[10]。本研究共9例出現(xiàn)T4或TSH異常，發(fā)生率為15.5%，其中2例伴T3變化，此2例患者均未遵醫(yī)囑定期檢查甲狀腺功能，失訪1年后才發(fā)現(xiàn)。本研究僅T4、TSH異常而未伴T3改變者均無臨床癥狀，無臨床癥狀的單純T4或TSH異常不需治療[11]。筆者未對這些患者立即停藥，改為每月復(fù)查1次甲狀腺功能，在隨訪過程中如果T4或TSH異常程度繼續(xù)加重或同時(shí)出現(xiàn)2項(xiàng)指標(biāo)異常則停藥。停藥患者中有1例T3升高，采用丙基硫氧嘧啶治療3個(gè)月后恢復(fù)正常。其他患者3個(gè)月內(nèi)檢驗(yàn)指標(biāo)均恢復(fù)正常；按醫(yī)囑每6個(gè)月檢查1次甲狀腺功能者均未出現(xiàn)T3改變和臨床癥狀，說明該方法有利于早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常并進(jìn)行相應(yīng)處理。

胺碘酮可引起角膜色素沉著，一般不影響視力，停藥后3～7個(gè)月沉著基本可以消退[12]。本研究裂隙燈檢查的13例患者全部有角膜沉著，其中3例伴輕度視力模糊。視力模糊是視神經(jīng)炎所致，未伴有視盤水腫[13]，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥[11]。本研究共3例停藥，3個(gè)月后視力均恢復(fù)正常。

胺碘酮的肺毒性發(fā)生率為1%～15%[13，14]，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎或肺間質(zhì)纖維化，易發(fā)生于老年患者，也與用藥劑量有關(guān)[7，13，14]，多見于維持量400mg·d－1以上的患者。停藥或減量可以減輕肺毒性，皮質(zhì)激素能促進(jìn)肺改變的恢復(fù)。為了早期發(fā)現(xiàn)肺毒性改變，筆者每6個(gè)月給患者拍1次X線胸片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1例患者服藥2年后雙肺紋理加粗，高分辨CT顯示肺間質(zhì)輕度增寬，診斷為間質(zhì)性肺病；肺通氣及彌散功能正常，患者無咳嗽、呼吸困難等癥狀。停藥后房顫復(fù)發(fā)，隨診10個(gè)月高分辨CT、肺功能檢查無變化，患者仍無癥狀。研究[7]顯示，早期發(fā)現(xiàn)的肺毒性是可逆性的。

胺碘酮對皮膚的影響通常表現(xiàn)為光敏反應(yīng)或皮膚變?yōu)樗{(lán)灰色[13，14]，本研究3例皮膚過敏均表現(xiàn)為前臂紅斑。胺碘酮較少致心律失常作用[10，14，15]，本研究未發(fā)生。胺碘酮與阿替洛爾聯(lián)用者無一例發(fā)生明顯心動過緩。筆者認(rèn)為，患者在安靜、清醒的狀態(tài)下，只要脈搏不低于每分鐘50次，一般不需停藥。

綜上所述，胺碘酮治療冠心病房顫有較高的療效，患者有較好的耐受性，其促心律失常作用小、不影響室內(nèi)傳導(dǎo)、有良好的抗顫作用，但需特別強(qiáng)調(diào)定期檢查肺和甲狀腺的重要性，以便早期發(fā)現(xiàn)和處理相關(guān)的毒副作用。

[1]Coumel P，Thomas O，Leenhardt A.Drug therapy for prevention of atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，1996，77（3）:37.

[2]Roy D，Talajic M，Dorian P，et al.Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2000，342（13）:913.

[3]Howard PA.Amiodarone for the maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation[J].Ann Pharmacother，1995，29（6）:596.

[4]Vardas PE，Kochiadakis GE，Igoumenidis NE，et al.Amiodarone as a first-choice drug for restoring rhythm in patients with atrial fibrillation:A double controlled study[J].Chest，2000，117（6）:1538.

[5]Brodsky MA，Allen BJ，Walker CJ，et al.Amiodarone for maintenance of sinus rhythm after conversion of atrial fibrillation in the setting of a dilated left atrium[J].Am J Cardiol，1987，60（7）:572.

[6]Blevins RD，Kerin NZ，Benaderet D，et al.Amiodarone in the maintenance of refractory atrial fibrillation[J].Arch Int Med，1989，147（8）:1401.

[7]Vorperian VR，Havighurst TC，Miller S，et al.Adverse effects of low dose amiodarone:a meta-anlysis[J].J Am Coll Cardiol，1997，30（3）:79.

[8]Chun SH，Sager PT，Stevenson WG，et al.Long term efficiency of amiodarone for the maintenance of normal sinus rhythm in patients with refractory atial fibrillation or flutter[J].Am J Cardiol，1995，76（1）:47.

[9]Harjal KJ，Licata AA.Effects of amiodarone on thyroid function[J].Am Intern Med，1997，126（1）:63.

[10]Goldschlager N，Epstein AE，Naccarelli G，et al.Practical guidelines for clinicians who threat patients with amiodarone[J].Arch Intern Med，2000，160（12）:1741.

[11]Ingram DV.Ocular Effects in long-term amiodarone therapy[J].Am Heart J，1983，106（4 Pt 2）:902.

[12]Speicher MA，Goleman Mh，Chrousos GA.Amiodarone optic neuropathy without disc edema[J].J Neuroophthalmol，2000，20（3）:171.

[13]Dusman RE，Stanton MS，Miles WN，et al.Clinical feature of amiodarone-induced pulmonary toxicity[J].Circulation，1990，82（1）:51.

[14]Singh BN.Antiarrhythmic action of amiodarone:A profile of paradoxical agent[J].Am J Cardiol，1996，77（4A）:41.

[15]Mattioni TA，Zheutlin TA，Sarmiento JJ，et al.Amildarone in patients with previous drug mediated“torsade de points”long-term safety and efficiency[J].Am Int Med，1998，111（7）:574.