楊 悅，李 姍，武志昂（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽市 110016）

1975年，第28次世界衛(wèi)生大會(huì)（WHA）上，世界衛(wèi)生組織（WHO）總干事Halfdan Mahler的報(bào)告中提出“急需確保絕大多數(shù)基本藥物以合理的價(jià)格可獲得”，并號(hào)召貧窮國(guó)家的藥物政策應(yīng)與本國(guó)的衛(wèi)生需求和經(jīng)濟(jì)工作的重點(diǎn)相適應(yīng)，強(qiáng)調(diào)基本藥物制度是提升國(guó)民健康狀況的有效途徑[1]。1977年，WHO制定了第1版基本藥物示范目錄。經(jīng)過30余年的發(fā)展，WHO已逐步建立了較為完善的基本藥物制度體系，涵蓋基本藥物示范目錄的遴選評(píng)價(jià)、調(diào)整和基本藥物推廣程序等一系列內(nèi)容。慎重的遴選有限種類的基本藥物，可以提高衛(wèi)生保健的質(zhì)量，提高藥品的管理水平，更加合理的使用衛(wèi)生資源[2]。本研究從WHO基本藥物的目錄遴選和調(diào)整政策演變?nèi)胧郑槍?duì)WHO的系列技術(shù)報(bào)告進(jìn)行研究，分析基本藥物目錄遴選和調(diào)整原則的變化，以期為我國(guó)基本藥物的遴選和調(diào)整提供參考。

1 基本藥物概念的演變

1975年，WHA28.66決議中要求，WHO總干事“采取措施盡力協(xié)助各成員國(guó)根據(jù)本國(guó)自身的健康需求以合理的價(jià)格遴選和推廣基本藥物方面提供建議”。1977年，WHO第1次專家委員會(huì)會(huì)議召開，WHO將基本藥物定義為“滿足人類健康的最重要的、最基本的、必不可少的、必須的藥品”。1978年，WHA31.32決議又強(qiáng)調(diào)，以合理的價(jià)格提供優(yōu)質(zhì)、數(shù)量充足的藥品來滿足各國(guó)的健康需求，并提倡要達(dá)到“確保全人類以各國(guó)可負(fù)擔(dān)的價(jià)格獲得基本藥物”。1982年，在WHO第3次專家委員會(huì)會(huì)議上，WHO將該定義修改為“滿足大部分人群健康要求的藥品，這些藥品在任何時(shí)候都應(yīng)該有充足的數(shù)量和合適的劑型”。

1999年，在WHO第11次專家委員會(huì)會(huì)議上[3]，WHO決定在該定義中加入1978年WHA提出的可負(fù)擔(dān)性的概念，即“滿足大部分人群健康需求的藥品，這些藥品在任何時(shí)候都應(yīng)該有充足的數(shù)量和合適的劑型，并具有個(gè)人和社會(huì)均可負(fù)擔(dān)的價(jià)格”。該定義于2001年5月提交WHO執(zhí)行委員會(huì)審核，當(dāng)時(shí)大部分執(zhí)行委員會(huì)成員贊成，但個(gè)別成員對(duì)“可負(fù)擔(dān)性”和“大部分人群”的表述持保留意見。此外，一些成員還認(rèn)為基本藥物需要持續(xù)的資金投入及基本藥物質(zhì)量的必要性并未在該表述中充分體現(xiàn)。同時(shí)，執(zhí)行委員會(huì)還提出了在基本藥物的現(xiàn)有表述中并未反應(yīng)各國(guó)的需要，也未對(duì)各國(guó)制定自身的基本藥物補(bǔ)充目錄提出指示。

2002年1月，WHO執(zhí)行委員會(huì)第109屆會(huì)議召開，在該次會(huì)議的報(bào)告中[4]，WHO認(rèn)為對(duì)基本藥物的描述應(yīng)該包含3個(gè)部分:定義、遴選原則的描述及制定基本藥物目錄的目的。定義:基本藥物是滿足人類優(yōu)先健康需求的藥品。遴選原則:基本藥物的遴選應(yīng)該以疾病發(fā)病率、有效性和安全性證據(jù)、成本效益數(shù)據(jù)比較為基礎(chǔ)。制定基本藥物目錄的目的:在現(xiàn)有的衛(wèi)生體系內(nèi)，基本藥物應(yīng)確保在任何時(shí)候都有充足的數(shù)量、合適的劑型、確定的質(zhì)量及個(gè)人和社會(huì)可以負(fù)擔(dān)的價(jià)格。但在會(huì)議的討論階段，有成員認(rèn)為，現(xiàn)有的遴選標(biāo)準(zhǔn)中是以“疾病發(fā)生率”為基礎(chǔ)，并未體現(xiàn)疾病預(yù)防的理念。WHO最終決定接受該建議，將基本藥物的表述修改為:基本藥物是滿足人類優(yōu)先健康需求的藥品。其遴選應(yīng)該考慮與人類健康相關(guān)的疾病，有效性和安全性證據(jù)及成本效益比較數(shù)據(jù)。在現(xiàn)有的衛(wèi)生體系內(nèi)，應(yīng)確保在任何時(shí)候都有充足的數(shù)量、合適的劑型、確定的質(zhì)量和充足的信息及個(gè)人和社會(huì)可以負(fù)擔(dān)的價(jià)格。但對(duì)基本藥物概念的實(shí)施具有一定的靈活性，適用于各種不同的情形，具體確定哪些藥物是基本藥物仍然是各國(guó)自身的責(zé)任。該概念被沿用至今。基本藥物的概念演變過程見表1。

從WHO對(duì)基本藥物概念表述的變化中可以看出，WHO對(duì)基本藥物的認(rèn)識(shí)是一個(gè)逐步深入的過程，從最初只考慮價(jià)格因素，到加入可及性和質(zhì)量因素；從滿足大部分人群到滿足全人類的需求；從疾病治療到預(yù)防；從單純的定義到從定義、遴選原則和目的三方面進(jìn)行描述，以及對(duì)各國(guó)國(guó)情的考慮等，都體現(xiàn)了WHO對(duì)基本藥物認(rèn)識(shí)的逐步完善，使基本藥物制度的實(shí)施更加符合WHO的初衷，從而使基本藥物更好的滿足人類健康的需求。

表1 基本藥物概念演變過程Tab 1 Time tablet of conception evolution of essential medicine

2 基本藥物遴選原則的變化

2.1 1977年提出的基本藥物最初遴選原則

1977年，WHO制定了第1版的基本藥物示范目錄，規(guī)定了基本藥物的遴選原則，該遴選原則一直沿用至2000年，當(dāng)時(shí)確定的遴選原則有如下幾條[5～11]:

1）基本藥物的遴選要考慮很多因素，如疾病的類型、治療設(shè)備、工作人員的培訓(xùn)及經(jīng)驗(yàn)狀況、資金狀況、遺傳學(xué)因素、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素和環(huán)境因素。

2）基本藥物的遴選應(yīng)基于臨床研究提供的足夠的、正確的藥品臨床療效和安全性的證據(jù)，且這些證據(jù)能代表各種臨床條件下藥品常規(guī)使用的結(jié)果。

3）參與遴選的藥物必須要確保質(zhì)量，包括生物利用度，并要確保在預(yù)定的貯藏和使用條件下的穩(wěn)定性。

4）當(dāng)2個(gè)藥物在以上方面極其相似時(shí)，應(yīng)該評(píng)估其相對(duì)的有效性、安全性、質(zhì)量、價(jià)格和可獲得性。在成本的比較中，要注意成本指的是治療過程的總成本，并不是單一藥物的成本。成本效益比在遴選中是一個(gè)關(guān)鍵的考慮因素。在一些情況下，還需要考慮藥動(dòng)學(xué)特征或者當(dāng)?shù)氐囊恍┣闆r，如生產(chǎn)或貯藏設(shè)備的可獲得性等。

5）多數(shù)情況下基本藥物應(yīng)為單一化合物，只有當(dāng)復(fù)方制劑中的各成分滿足特定人群的需要，并且在治療效果、安全性和依從性方面比分開服用單一化合物更具有優(yōu)勢(shì)時(shí)選擇復(fù)方制劑。

但是在這些遴選原則中，WHO并不要求對(duì)申請(qǐng)者提交的所有可獲得證據(jù)進(jìn)行審查，總是基于對(duì)WHO章程或程序的信任，接受專家委員會(huì)提出的相關(guān)建議，認(rèn)為已經(jīng)獲得了合理的充足的證據(jù)。

2.2 1999年增加循證遴選原則

在1999年WHO第11次專家委員會(huì)會(huì)議上，WHO正式提出需要對(duì)申請(qǐng)者提交的所有相關(guān)證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)的審查；當(dāng)不能獲得這些證據(jù)時(shí)，該申請(qǐng)將被推遲或拒絕。從此，WHO正式啟動(dòng)了藥品的循證遴選，要求提供所有證據(jù)的綜合意見，藥品的調(diào)入和調(diào)出都要基于當(dāng)前最佳的證據(jù)。

遴選原則的變化會(huì)導(dǎo)致目錄中藥品的變化。如:該次會(huì)議之后出版的第11版基本藥物示范目錄中，在抗腫瘤藥、免疫抑制劑和姑息治療用藥中增加注射用柔紅霉素（50mg鹽酸鹽粉末）和苯丁酸氮芥（2mg，片劑）用于癌癥的治療。因?yàn)閲?guó)際腫瘤研究中心審查了癌癥治療和抗腫瘤藥物所提交的證據(jù)，認(rèn)為其存在有效性和安全性方面的治療優(yōu)勢(shì)；天門冬酰胺酶、氮芥、達(dá)卡巴嗪和左旋咪唑仍然保留在目錄中，因?yàn)橹С制湔{(diào)出的證據(jù)并不充分；同時(shí)，將血液制品和血漿代用品下面的白蛋白調(diào)出，原因在于系統(tǒng)審查的結(jié)果顯示該藥存在之前無預(yù)測(cè)到的風(fēng)險(xiǎn)，并且與其他的可選擇藥物相比，缺乏充足的有效性證據(jù)。專家委員會(huì)認(rèn)為應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)這種基于實(shí)證的系統(tǒng)審查方法[12]。

2.3 2002年補(bǔ)充復(fù)方制劑遴選原則

2002年，WHO第12次專家委員會(huì)會(huì)議召開，在會(huì)議的討論階段，有成員認(rèn)為復(fù)方制劑具有一定的優(yōu)勢(shì)，能提高患者對(duì)治療方案的依從性，并降低抗菌藥物的耐藥性，可以解決很多國(guó)家都存在的不合理聯(lián)合用藥的問題。復(fù)方制劑要加入基本藥物目錄需要有充足的藥學(xué)配伍合理性和生物利用度證據(jù)。依據(jù)這些建議，WHO將復(fù)方制劑的遴選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了調(diào)整:多數(shù)基本藥物應(yīng)為單一化合物，只有當(dāng)復(fù)方制劑在治療效果、安全性、依從性或降低藥物耐藥性的發(fā)生方面具有優(yōu)勢(shì)時(shí)才選擇復(fù)方制劑。

基于復(fù)方制劑遴選原則的改變，WHO在該次會(huì)議之后出版的第12版基本藥物示范目錄中增加了蒿甲醚與本芴醇復(fù)方制劑作為抗瘧藥物。該復(fù)方制劑首次申請(qǐng)調(diào)入目錄是在1999年，但當(dāng)時(shí)WHO認(rèn)為該藥無實(shí)際聯(lián)合應(yīng)用的證據(jù)支持，在治療效果、有效性和安全性方面不具有優(yōu)勢(shì)。2002年遴選原則改變之后，專家委員會(huì)考慮了該復(fù)方制劑在降低藥物耐藥性方面的優(yōu)勢(shì)，發(fā)現(xiàn)治療嚴(yán)重瘧疾的藥物的耐藥性普遍存在，且耐藥性已經(jīng)達(dá)到了一定的程度。在一些國(guó)家，除了青蒿素及其衍生物外，其他所有可獲得的抗瘧藥都已有一定程度的耐藥性。嚴(yán)重瘧疾患者對(duì)氯喹、甲氟喹、奎寧以及磺胺多辛聯(lián)合乙胺嘧啶均已產(chǎn)生耐藥性，故應(yīng)用青蒿素及其衍生物是必然之選。盡管缺乏關(guān)于對(duì)體重在10kg以下兒童應(yīng)用蒿甲醚以及本芴醇的詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)，對(duì)孕婦應(yīng)用的信息也有限，但專家委員會(huì)仍推薦蒿甲醚以及本芴醇復(fù)方制劑調(diào)入核心目錄，并加以下標(biāo)注:推薦給那些對(duì)藥物有極大的耐藥性的地區(qū)使用，不能應(yīng)用于孕婦以及體重在10kg以下的兒童[4]。

2.4 目前使用的遴選原則

2002年以后，WHO最終形成的遴選原則主要有3條，并一直沿用至今[4，13～17]:

1）基本藥物的選擇需要考慮很多因素，包括疾病負(fù)擔(dān)、范圍以及有效性、安全性、成本效益比較的充足數(shù)據(jù)。如果可能的話，還需要考慮藥物在各種環(huán)境下的穩(wěn)定性、診斷或治療設(shè)備及藥動(dòng)學(xué)特性。并且藥物的遴選一定要基于實(shí)證，如果該藥對(duì)于目前某一重要疾病的治療缺乏充足的科學(xué)證據(jù)，專家委員會(huì)可以選擇將該藥的申請(qǐng)推遲，直到獲得足夠的證據(jù)，或者依據(jù)專家的建議做一些修訂。

2）多數(shù)基本藥物應(yīng)為單一化合物，只有當(dāng)復(fù)方制劑在治療效果、安全性、依從性或降低藥物耐藥性的發(fā)生方面具有優(yōu)勢(shì)時(shí)才選擇復(fù)方制劑。目前，只有抗結(jié)核藥物、抗瘧疾藥物和抗艾滋病藥物采用復(fù)方制劑形式。

3）在對(duì)多種藥物成本進(jìn)行比較時(shí)，不僅是比較單一藥物的成本，而是整個(gè)治療過程的總成本。并且成本效益比較是在同一治療組內(nèi)進(jìn)行比較的，并不跨組比較。但治療費(fèi)用并不構(gòu)成將符合遴選標(biāo)準(zhǔn)的藥物排除在基本藥物目錄之外的原因，同時(shí)在遴選時(shí)也不考慮專利狀態(tài)。

為使WHO的基本藥物目錄符合各國(guó)的要求，各國(guó)還應(yīng)考慮以下因素:當(dāng)?shù)氐娜丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)因素、疾病的類型、醫(yī)療設(shè)備、工作人員的培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)狀況、藥物的可獲得性、資金的來源及環(huán)境因素。

2.5 兒童用藥遴選原則

2006年8月，WHO和聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)（UNICEF）的聯(lián)合專家會(huì)議召開，審查了兒童用藥存在的問題，如缺乏應(yīng)用于兒童的合適的劑型和規(guī)格、直接將藥物碾碎或溶于水給兒童服用等一系列不合理的現(xiàn)象。WHO于2007年3月第15次專家委員會(huì)上提出，在WHO基本藥物目錄中，根據(jù)兒童用藥的臨床需要和疾病負(fù)擔(dān)制定兒童基本藥物目錄?？紤]到兒童用藥的復(fù)雜性，WHO專家委員會(huì)認(rèn)為應(yīng)挑選合適的專家成立小組委員會(huì)專門負(fù)責(zé)該項(xiàng)工作，任務(wù)完成之后該小組委員會(huì)即可解散[15]。該小組委員會(huì)于2007年7月召開了第1次會(huì)議，提出了兒童基本藥物的遴選原則[16]。

小組委員會(huì)認(rèn)為兒童基本藥物的遴選可以參照已有的基本藥物遴選原則（即上述最終形成的3條原則），但也有一些特殊的規(guī)定:1）遴選原則中要求申請(qǐng)中要有充足的有效性和安全性數(shù)據(jù)，但由于兒童用藥數(shù)據(jù)的缺乏，小組委員會(huì)認(rèn)為如果某一藥物被公認(rèn)的監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)用于特定的年齡階段的治療，那么該批準(zhǔn)信息即可作為該藥物申請(qǐng)中的有效性及安全性數(shù)據(jù)；2）對(duì)于兒童復(fù)方制劑的遴選，小組委員會(huì)認(rèn)為復(fù)方制劑中各成分的規(guī)格要確保適合更多兒童年齡階段的人群使用。尤其是在治療慢性疾病時(shí)，要盡可能簡(jiǎn)化處方，以提高患者的依從性。并且要有充足的證據(jù)證明復(fù)方制劑中的各成分在低劑量時(shí)不會(huì)有治療失敗和抗藥性發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，在高劑量時(shí)不會(huì)出現(xiàn)毒性。

該次會(huì)議之后出版了第1版兒童基本藥物目錄，該目錄共分為25個(gè)治療類別，共收錄藥品287種，在基本藥物目錄原有的治療類別的基礎(chǔ)上刪除了抗帕金森綜合征藥物和催產(chǎn)藥物。此后，小組委員會(huì)對(duì)該項(xiàng)工作繼續(xù)深入，又于2008年10月召開了第2次會(huì)議，出版了第2版兒童基本藥物目錄，共收錄藥品310種。

3 劑型遴選指南的變化

WHO早在1977年制定第1版基本藥物示范目錄時(shí)就提出，在遴選基本藥物時(shí)應(yīng)考慮劑型和規(guī)格，并在每次專家委員會(huì)會(huì)議的報(bào)告中都提出了相應(yīng)的指導(dǎo)性建議（遴選指南），以此對(duì)劑型和規(guī)格進(jìn)行規(guī)范。該遴選指南的發(fā)展可以分為以下幾個(gè)階段。

3.1 1977－1995年劑型規(guī)格遴選指南[5～8]

在基本藥物目錄中遴選劑型和規(guī)格的目的是為標(biāo)準(zhǔn)化和減少本國(guó)目錄中的制劑品種數(shù)量提供指導(dǎo)。作為一個(gè)總的原則，藥品的劑型選擇是基于其效用以及其廣泛的可獲得性。在許多情況下，會(huì)提供一種劑型的選擇，特別是對(duì)固體制劑。片劑通常情況下要比膠囊便宜，但是，在考慮成本因素的同時(shí)，應(yīng)該基于藥動(dòng)學(xué)、生物利用度、受環(huán)境氣溫因素影響下的穩(wěn)定性、藥用輔料的可獲得性以及當(dāng)?shù)匾延械钠谩?/p>

當(dāng)片劑規(guī)格無統(tǒng)一的規(guī)定時(shí)，例如乙酰水楊酸以及對(duì)乙酰氨基酚，其適合的片劑規(guī)格應(yīng)當(dāng)以當(dāng)?shù)氐目色@得性以及需求為依據(jù)。當(dāng)規(guī)定準(zhǔn)確的用藥劑量時(shí)，推薦帶刻痕片作為一種簡(jiǎn)單的方法來使得劑量更為靈活，必要時(shí)可以給兒童提供一種方便的劑量。只有當(dāng)特定的情況時(shí)，應(yīng)該在目錄中列出兒童規(guī)格和處方。大部分情況下，規(guī)格具體指一種鹽或酯的含量，而在其他情況下，例如氯喹，按照慣例，規(guī)格指的是其活性基團(tuán)的含量。

3.2 1996－2005年劑型規(guī)格遴選指南[4，9～14]

增加關(guān)于緩釋劑型遴選的補(bǔ)充說明。對(duì)于代謝迅速、半衰期短的藥物，例如卡馬西平、鈣通道阻滯藥以及茶堿，傳統(tǒng)的常釋劑型需每天服用3～4次來保持藥物濃度。緩釋劑可以減少服藥頻率，進(jìn)而提高依從性，并且緩釋劑較常釋劑可以保持平穩(wěn)的血藥濃度從而提高治療效果。由于緩釋劑的制備較為困難且需要特殊的技術(shù)，如緩釋劑對(duì)藥物的釋藥原理、制備工藝及輔料的選擇等都有嚴(yán)格要求，WHO認(rèn)為在基本藥物目錄中增加這種劑型的藥物需要有充足的證據(jù)。

3.3 2006－2009年劑型規(guī)格遴選原則的規(guī)范

2006年，利物浦大學(xué)對(duì)WHO基本藥物圖書館進(jìn)行了一次徹底的審查。在審查中發(fā)現(xiàn)，WHO第14版的基本藥物示范目錄上有很多藥物所列的劑型和規(guī)格在一些市場(chǎng)上并沒有，并且還發(fā)現(xiàn)了藥物規(guī)格方面的嚴(yán)重錯(cuò)誤。于是，WHO在2007年的專家委員會(huì)會(huì)議上提出需要對(duì)劑型和規(guī)格進(jìn)行規(guī)范。當(dāng)時(shí)提出了以下3條原則:1）藥物是酸或堿、或者和其他物質(zhì)成鹽，其規(guī)格應(yīng)標(biāo)示藥物游離狀態(tài)的含量；2）溶劑化物（Solvate）的規(guī)格應(yīng)標(biāo)示其無水物的含量；3）酯類藥物的規(guī)格應(yīng)標(biāo)示該酯的含量。在此基礎(chǔ)上對(duì)第14版的基本藥物目錄進(jìn)行了修訂，出版了第15版的基本藥物目錄[15]。

由于上次會(huì)議制定的原則并不全面，不能推廣到所有的藥物，WHO在2009年3月召開的第17次專家委員會(huì)會(huì)議上，進(jìn)一步對(duì)劑型和規(guī)格遴選原則進(jìn)行了規(guī)范。WHO提出了2條原則[17]:

1）對(duì)于多種劑型的藥物，應(yīng)選擇常見的劑型。國(guó)際藥典中常見的劑型有:膠囊、片劑、眼用制劑、注射劑和外用半固體制劑。兒童常用的劑型有:口服液體制劑（包括可以制成口服液體制劑的粉末）、直腸制劑（包括直腸用膠囊）、鼻用制劑、灌腸劑、局部液體制劑、粉末和顆粒劑、噴霧劑。并在基本藥物目錄上增加藥物劑型和規(guī)格相關(guān)術(shù)語的解釋和說明。對(duì)于有臨床治療優(yōu)勢(shì)的藥物可以選擇特殊的劑型。

2）藥物目錄左側(cè)是藥物活性基團(tuán)，使用國(guó)際非專利名稱；目錄右側(cè)是藥物的劑型和規(guī)格。對(duì)于規(guī)格的表示，WHO根據(jù)藥物活性成分（Active pharmaceutical ingredient，API，通常是鹽類、酯類和化合物）和活性基團(tuán)（Active moiety）的不同（API可能本身就是活性基團(tuán)或者由活性基團(tuán)和其他的化學(xué)基團(tuán)構(gòu)成），分為2種情況:

第1種情況:如果基本藥物目錄的右側(cè)欄中的規(guī)格標(biāo)示的是藥物活性基團(tuán)的含量，則其API的類型（鹽類、酯類和化合物）列在后面用括號(hào)括起來。如:

目錄左側(cè):氨芐西林；目錄右側(cè):注射用粉末500mg和1 g（鈉鹽）。

意義為:氨芐西林的含量為500mg和1 g。

第2種情況:如果基本藥物目錄右側(cè)欄中的規(guī)格代表的是API的含量，則應(yīng)列出API（鹽類、酯類和化合物）全稱。如:

目錄左側(cè):可待因；目錄右側(cè):片劑，30mg可待因磷酸鹽。意義為:可待因磷酸鹽的含量為30mg。

3.4 兒童用藥劑型規(guī)格遴選原則

在兒童基本藥物劑型方面，WHO從兒童用藥安全出發(fā)，納入了刻痕片，利于兒童用藥拆分劑量；從方便兒童使用出發(fā)，納入咀嚼片、含化片、粉劑、噴霧劑、粉霧劑、透皮貼劑，提高用藥依從性[18]。

出于對(duì)兒童藥物劑型和規(guī)格的重視，小組委員會(huì)又于2008年12月召開了兒童基本藥物劑型大會(huì)，探討兒童藥物的合適劑型[17]。在該次會(huì)議上，小組委員會(huì)對(duì)兒童藥物劑型提出了一些建議:1）對(duì)發(fā)展中國(guó)家來說，最合適的劑型就是具有靈活性固體制劑，如片劑可以制成可分散片或者該片劑可用于制備液體制劑（如混懸液和溶液）；2）注射劑和直腸制劑可用于治療病情嚴(yán)重及不能吞咽的兒童；3）允許任何溶液、懸浮液或者其他形式的液體作為口服液、顆粒劑或者粉末作為口服液體的補(bǔ)充可代替口服液。4）對(duì)于需要維持持久血漿濃度的藥品，可以制成貼劑和透皮給藥制劑。

4 目錄修訂程序中系統(tǒng)審查流程的變化

新目錄修訂程序未批準(zhǔn)以前，WHO對(duì)基本藥物的遴選主要基于經(jīng)驗(yàn)而非證據(jù)。專家委員會(huì)主要根據(jù)提供的材料和其個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)選擇基本藥物，對(duì)提交的申請(qǐng)無嚴(yán)格要求的標(biāo)準(zhǔn)格式，對(duì)提交給專家委員會(huì)的證據(jù)亦未進(jìn)行系統(tǒng)審查。對(duì)專家委員會(huì)的建議不進(jìn)行公開審議，并且專家委員會(huì)提出的遴選理由也不在網(wǎng)站上進(jìn)行公布，公眾只能從專家委員會(huì)的報(bào)告中看到[19]。

為完善WHO基本藥物目錄修訂程序，新程序于2001年獲得批準(zhǔn)，新修訂程序明確:WHO示范目錄的調(diào)入、變更或調(diào)出申請(qǐng)需通過WHO的相關(guān)部門提交到專家委員會(huì)秘書處，申請(qǐng)需要提供詳盡的證據(jù)資料，提交的截止時(shí)間為專家委員會(huì)召開正式會(huì)議前4個(gè)月。WHO專家委員會(huì)對(duì)提交的證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)的審查，最終作出決定。但隨著基于實(shí)證的循證方法的應(yīng)用，WHO在2007年專家委員會(huì)會(huì)議上，對(duì)該程序進(jìn)行了一些修訂，這些修訂主要體現(xiàn)在修訂程序中的系統(tǒng)審查流程中。修訂前、后的系統(tǒng)審查流程見表2[4，15]。

表2 WHO目錄修訂前后的系統(tǒng)審查流程Tab 2 Checking procedure of WHO list before and after revision system

與2001年審查流程相比，新流程具有明顯的優(yōu)越性:（1）增加工作程序的透明度。2001年的審查流程只要求發(fā)布申請(qǐng)的摘要信息，而修訂后的流程中要求發(fā)布申請(qǐng)及其所有參考資料的信息，并征求公眾評(píng)論，評(píng)論的結(jié)果也需要在WHO網(wǎng)站上發(fā)布，體現(xiàn)了WHO對(duì)公眾意見的重視，為各利益相關(guān)者提供了一個(gè)參與的平臺(tái)，提高了審查流程的透明度。同時(shí)，WHO要求公布申報(bào)資料的所有信息，體現(xiàn)了WHO對(duì)申請(qǐng)內(nèi)容的重視，要求申請(qǐng)中要有充足的證據(jù)。（2）充分整合、利用WHO內(nèi)部資源，加強(qiáng)多部門合作。新修訂的流程中要求WHO其他相關(guān)部門對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)論，評(píng)論的結(jié)果需要在WHO網(wǎng)站上公布至少30天，而舊流程中并無此要求。申報(bào)資料的審評(píng)主要由WHO的多個(gè)技術(shù)部門完成，在加強(qiáng)多部門合作的同時(shí)，提高WHO決策的科學(xué)性和合理性。

5 結(jié)論

從遴選原則的變化上看，WHO的遴選原則是經(jīng)歷了基于經(jīng)驗(yàn)向基于實(shí)證的轉(zhuǎn)變過程。遴選原則中補(bǔ)充專門針對(duì)復(fù)方制劑的遴選條件，使復(fù)方制劑的遴選有規(guī)可循。

從劑型遴選指南的變化中可以看出，WHO對(duì)劑型和規(guī)格的規(guī)定是一個(gè)逐步標(biāo)準(zhǔn)化的過程。1977－2005年制定的劑型遴選指南總的來說很不全面，也不具體，操作性較低，涉及的劑型就包括片劑、膠囊、緩釋劑、常釋劑和刻痕片，并且對(duì)規(guī)格標(biāo)示方法的規(guī)定也不明確，導(dǎo)致2006出現(xiàn)了劑型和規(guī)格方面的系列問題。雖然2007年WHO制定了3條規(guī)格的標(biāo)示方法，但并不能推廣到所有的藥物，具有一定的局限性。到2009年，WHO通過區(qū)分藥物活性成分和藥物的活性基團(tuán)，再次對(duì)劑型和規(guī)格進(jìn)行了規(guī)定，與2007年制定的修訂原則相比，這2種不同的規(guī)格表示方法更具有全面性和推廣性，適用于所有的藥物，使WHO基本藥物的劑型和規(guī)格更加規(guī)范。

從兒童基本藥物遴選原則的變化上可以看出WHO對(duì)兒童用藥的重視。一方面成立專門的小組委員會(huì)負(fù)責(zé)兒童基本藥物的遴選，并且遴選原則充分考慮到了兒童相關(guān)數(shù)據(jù)的缺乏及用藥特點(diǎn)；另一方面對(duì)兒童基本藥物劑型的遴選提出了指導(dǎo)性建議，以遴選出適合兒童使用的藥物新劑型。

WHO基本藥物體系在近年來已有長(zhǎng)足的發(fā)展，基本藥物的概念也已在全球范圍內(nèi)被廣泛接受。我國(guó)的基本藥物工作起步較晚，目前正面臨著嚴(yán)峻的考驗(yàn):遴選標(biāo)準(zhǔn)缺乏科學(xué)性和規(guī)范性、劑型和規(guī)格規(guī)定不明確，導(dǎo)致藥品混亂等。我國(guó)應(yīng)借鑒WHO的經(jīng)驗(yàn)，明確我國(guó)基本藥物的概念內(nèi)涵，制定科學(xué)合理、可操作性較高的遴選原則，規(guī)范入選基本藥物目錄藥品的劑型和規(guī)格，從而保障我國(guó)基本藥物政策的順利實(shí)施。

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