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        鹽酸度洛西汀的合成

        2011-05-11 07:17:30盧小逸張啟明董道敏
        中國新技術(shù)新產(chǎn)品 2011年4期
        關(guān)鍵詞:草酸鹽丙胺洛西汀

        盧小逸 張啟明 董道敏

        (浙江啟明藥業(yè)有限公司,浙江 上虞 312369)

        1 背景

        1.1 藥理

        抑郁癥是一種較為常見的一種疾病,在美國每年直接或間接的醫(yī)療費用達數(shù)十億(44億,美國1990年)。鹽酸度洛西?。―uloxetine Hydrochloride,1)是新一代的 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的雙重抑制劑(簡稱為SNRI),且與其它神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合性較低。FDA于2002年9月17日批準其用于抑郁癥,現(xiàn)由禮萊和勃林格林翰公司共同銷售,商品名為Cymbalta。此外,鹽酸度洛西汀治療新的適應(yīng)癥-尿失禁也有望在近期獲得FDA的批準。在臨床前和臨床研究中,鹽酸度洛西汀還顯示有止痛的活性。

        1.2 臨床

        世界上每年有340,000,000的抑郁癥患者,其中超過18,000,000名的患者在美國。多至2/3的患者的癥狀未能得到完全的解決,甚至無減輕現(xiàn)象。鹽酸度洛西汀將給予醫(yī)生和病人新的希望。

        迄今已有超過3000名的病人在臨床實驗中接受鹽酸度洛西汀治療。數(shù)據(jù)表明鹽酸度洛西汀每天60毫克給藥能夠緩解抑郁的癥狀:情緒低下、焦慮、及其它諸如疼痛之類的身體癥狀。上述結(jié)果是通過常用的抑郁分級定量表評判得出的。服用鹽酸度洛西汀的病人的癥狀完全緩解率是服用安慰劑的病人的3倍。

        Lilly公司的鹽酸度洛西汀Ⅲ期試驗資料中宣稱治療抑郁癥狀的結(jié)果較安慰劑及Glaxo-SmithKline公司的Paxil Seroxat(Paroxetine,帕羅西汀)更好。353例重抑郁癥的雙盲、安慰劑對照試驗結(jié)果顯示,鹽酸度洛西汀80mg/日比帕羅西汀20mg/日及安慰劑改善抑郁癥狀明顯更好。該公司指出大多數(shù)醫(yī)生用帕羅西汀治療急性抑郁癥會按標簽指示的開始用20mg帕羅西汀。還有,鹽酸度洛西汀治療組緩解率為50%,比安慰劑組的29.5%顯著更多。鹽酸度洛西汀耐受性好,持續(xù)高血壓的發(fā)生率在鹽酸度洛西汀組與安慰劑組無顯著性差異(2%)。所有的治療組因不良反應(yīng)而中止治療者相近。這些資料已在新奧爾良最近舉行的美國精神病學(xué)會上宣讀。

        該藥品用于治療緊張性尿失禁患者在美國的Ⅲ期臨床已經(jīng)完成,預(yù)計將在年底為這種適應(yīng)癥進行申報。禮萊公司預(yù)計本品至2008年銷售額為9.20億美元。

        2 合成路線的選擇:

        據(jù)文獻報告,鹽酸度洛西汀的合成有以下幾條合成路線:

        路線一:

        路線二:

        路線三:

        路線四:

        綜合工業(yè)生產(chǎn)以及成本的方面考慮,我們采取路線一的方法合成鹽酸度洛西汀。

        3 實驗部分

        3.1 2-噻吩基-2-二甲氨基丙酮鹽酸鹽

        在250ml反應(yīng)瓶中加入多聚甲醛8.7g,二甲胺鹽酸鹽20.0g(0.19mol),乙?;绶?5.5g(0.19mol),鹽酸 0.93ml,異丙醇 70ml,攪拌加熱至回流反應(yīng)4小時。冷卻至室溫,過濾洗滌得白色固體38.25,收率90%,熔點174~176℃。

        3.2 S-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)丙胺

        在2L四頸瓶中加入2-噻吩基丙酮鹽酸鹽144g(0.66mol),工業(yè)酒精 480ml,1mol/L氫氧化鈉溶液800ml,溶解后加入鈉硼氫12.6g(0.39mol),反應(yīng)4小時,甲基叔丁基醚提取,用R-(+)扁桃酸鹽拆分得到產(chǎn)品34.6g,收率28.5%。

        3.3 S-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽

        在250ml反應(yīng)瓶中加入噻吩羥基丙胺5.4g(0.03mol),二甲亞砜50ml,室溫攪拌下加入NaH1.7g(0.045mol),在60℃反應(yīng) 3小時,加入100ml水,冰醋酸調(diào)節(jié)pH4,乙酸乙酯提取,濃縮至干,加入甲醇100ml和草酸2g,冷卻析晶得 S-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽 8.5g,熔點 150~152℃,收率72.6%。

        3.4 鹽酸度洛西汀的制備

        在50ml反應(yīng)瓶中加入S-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽2.7g(86mmol),甲苯20ml,攪拌升溫至55℃。加入二異丙基乙基銨0.7ml,滴加氯甲酸苯酯1.75g(112mmol)。50℃反應(yīng)2小時,加入1%碳酸氫鈉110ml,50℃2小時。碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層干燥后濃縮至干。油狀物溶于二甲亞砜,45℃滴加 1.5gNaOH 的溶液(10ml),50℃反應(yīng)18小時,加水30ml,用醋酸14ml酸化,己烷洗滌,水層用50%的氫氧化鈉堿化,乙酸乙酯提取,水洗,干燥,濃縮至15ml,滴加鹽酸乙醇至酸性,冷卻析晶過濾得鹽酸度洛西汀1.5g.

        [1]EP457,559A2

        [2]US5,491,243(CN10676681)

        [3]US5,023,269(US4,956,388)

        [4]Tetrahedron Letters,31(49).7101-04(1990)

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