劉建國(guó)

（江銅集團(tuán)＜鉛山＞醫(yī)院 鉛山334506）

肝纖維化指標(biāo)測(cè)定主要用于評(píng)價(jià)肝纖維化、肝硬化的病變發(fā)展程度，血清甲狀腺激素測(cè)定主要用于甲狀腺疾病的診斷，而肝臟是甲狀腺素代謝和執(zhí)行功能的重要器官，肝硬化時(shí)常有明顯的甲狀腺激素代謝紊亂。本文通過測(cè)定不同Child-Pugh分級(jí)肝硬化患者血清甲狀腺素水平與肝纖維化水平，探討三者之間可能存在的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 正常對(duì)照組30例來自正常體檢人群，年齡35～70歲；男19例，女11例。肝硬化組選擇2002年1月～2010年1月本院傳染科住院患者70例，年齡33～72歲；男42例，女28例。全部病例根據(jù)臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查及其它輔助檢查確診，均符合2000年9月西安學(xué)術(shù)會(huì)議討論修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均無甲狀腺疾病。其中肝炎后肝硬化60例，血吸蟲性肝硬化3例，其它病因者7例。肝硬化組根據(jù)血漿白蛋白濃度、膽紅素水平、凝血酶原時(shí)間、腹水及肝性腦病情況，采用Child-Pugh分類法分級(jí)，分為A、B、C三級(jí)。

1.2 測(cè)定方法 抽取患者空腹靜脈血3 mL于促凝管，離心取其血清用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4），放免法測(cè)定 HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ肝纖維化四項(xiàng)。

1.3 試劑與儀器 T3、T4測(cè)定用德國(guó)Roche cobase 411儀器并使用其配套試劑，試劑由無錫鈞鍵公司提供。HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ試劑來自上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)中心，并在上海核所日環(huán)光電儀器有限公司生產(chǎn)的SN2697全自動(dòng)雙探頭放射免疫γ計(jì)數(shù)器上完成。所有項(xiàng)目均按說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 各級(jí)Child-Pugh分級(jí)肝硬化患者血清甲狀腺素水平與肝纖維化指標(biāo)關(guān)系 見表1。

表1 不同Child-Pugh分級(jí)肝硬化患者血清甲狀腺素水平與肝纖維化指標(biāo)關(guān)系 (±S)

表1 不同Child-Pugh分級(jí)肝硬化患者血清甲狀腺素水平與肝纖維化指標(biāo)關(guān)系 (±S)

注:與正常對(duì)照組比較，★P＜0.01，☆P ＜0.05；與 Child A 組比較，#P ＜0.01，##P ＜0.05；與 Child B 組比較，▲P ＜0.01，△P ＜0.05。

組別 n T3(nmol/L) T4(nmol/L) HA(ng/mL) LN(ng/mL) Ⅳ2C(ng/mL) PC2Ⅲ(ng/mL)對(duì)照組 30 1.46±0.31 96.35±19.54 70.04±25.11 91.79±20.83 84.51±27.59 55.15±23.99 Child A組 28 1.44±0.52 91.52±37.28 673.67±267.09★ 125.55±32.67★ 151.94±58.30★ 166.28±83.91★Child B組 23 0.87±0.35#★ 79.53±35.44##☆ 827.72±256.62##★ 140.07±36.62★ 189.70±66.85#★ 171.45±51.05★Child C組 19 0.43±0.21#▲★ 59.42±19.72#△★ 1 661.40±936.98#▲★ 160.95±30.96#★ 203.12±71.13#★ 176.91±72.24★

2.2 不同Child-Pugh分級(jí)肝硬化患者血清甲狀腺素水平與肝纖維化均值關(guān)系 結(jié)果表明，隨著肝硬化病情加重，肝纖維化水平逐漸升高。與正常對(duì)照組比較，不同分組的肝硬化患者HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ均有顯著性差異（P＜0.01）。對(duì)所有肝硬化患者的 T3、T4與 HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ作直線相關(guān)分析，T3與HA、LN、Ⅳ2C呈負(fù)相關(guān)，R值分別為0.427（P ＜0.01）、0.260（P ＜0.05）、0.348（P ＜0.01），與 PC2Ⅲ之間無明顯相關(guān)性，R 值為 0.109（P ＞0.05）；T4與HA、Ⅳ2C呈負(fù)相關(guān)，R值分別為0.326（P＜0.01）、0.301（P ＜0.05），與 LN、PC2Ⅲ之間無明顯相關(guān)性，R值分別為 0.194（P ＞0.05）、0.028（P ＞0.05）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組比較，肝硬化患者血清 HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ均明顯升高，同時(shí) T3和 T4水平逐步下降，且與HA、Ⅳ2C呈顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)論與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[1～4]。肝活檢是肝纖維化與肝硬化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于它具有創(chuàng)傷性使其具有一定的局限性。目前最常用的HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ指標(biāo)在一定程度上反映炎性反應(yīng)輕、中、重程度的變化。HA是一種蛋白多糖，由組織中纖維母細(xì)胞合成，經(jīng)淋巴系統(tǒng)入血，被肝竇內(nèi)皮細(xì)胞攝取并降解為乙酸和乳酸。肝臟受損時(shí)，肝間質(zhì)增生，肝星狀細(xì)胞合成HA增加，而內(nèi)皮細(xì)胞受損使血液中HA的攝取及降解減少，加上通過側(cè)支分流進(jìn)入體循環(huán)，因而導(dǎo)致血中HA水平增高，其增高程度與肝損害程度平行。肝纖維化時(shí)HA變化最大，明顯升高，是反映慢性肝病肝纖維化和炎性改變最敏感的指標(biāo)。靜止期肝硬化的HA也維持較高的血清水平，這可能由于HA不僅反映細(xì)胞外基質(zhì)的代謝情況，而且也提示肝臟內(nèi)皮細(xì)胞的功能，慢性肝炎發(fā)展到肝硬化期，其肝臟內(nèi)皮細(xì)胞功能明顯受到影響，因此HA對(duì)肝硬化有診斷價(jià)值。LN是基底膜成分中的主要糖蛋白，是一種大分子非膠原蛋白，主要存在于基底膜的透明層中，相對(duì)分子質(zhì)量約9×105，由三條鏈構(gòu)成，LN大量沉積可引起肝竇毛細(xì)血管化，故其血清值被認(rèn)為是反映基底膜更新率的指標(biāo)，可反映肝竇的毛細(xì)血管化和匯管區(qū)纖維化的范圍。研究表明，血清LN水平與肝纖維化和炎性反應(yīng)程度密切相關(guān)。Ⅳ2C是基底膜的主要成分，與LN構(gòu)成基底膜的骨架結(jié)構(gòu)，在肝臟，Ⅳ2C存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的基膜、膽小管、神經(jīng)纖維、肝實(shí)質(zhì)區(qū)以及局限于貯脂細(xì)胞與肝索之間的竇間隙，纖維化時(shí)肝組織及血清中含量均增高，且與肝纖維化程度成正相關(guān)，是檢測(cè)纖維化進(jìn)程的一個(gè)良好指標(biāo)。PC2Ⅲ是Ⅲ型膠原經(jīng)氨基端肽酶作用下產(chǎn)生的多肽，由Ⅲ型膠原裂解入血，血清PC2Ⅲ含量增高與肝細(xì)胞炎性反應(yīng)和壞死導(dǎo)致肝內(nèi)Ⅲ型膠原裂解增加有關(guān)，直接反映Ⅲ型膠原的代謝狀況，肝纖維化時(shí)Ⅲ型膠原增高，其血清水平與匯集區(qū)容積及周圍成纖維細(xì)胞數(shù)顯著相關(guān)，也與纖維化的活動(dòng)程度密切相關(guān)[5]。隨著肝硬化的進(jìn)一步發(fā)展，血清肝纖維化指標(biāo)HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ逐漸升高，且以HA、Ⅳ2C升高最為明顯，而至肝硬化中、后期PC2Ⅲ升高不明顯，可能因?yàn)棰笮湍z原是在肝纖維化早期增加為主，或當(dāng)肝細(xì)胞炎性壞死到一定程度，肝內(nèi)Ⅲ型膠原裂解增加不明顯，其原因有待進(jìn)一步探討。

甲狀腺激素在體內(nèi)有著重要的生理生化功能，甲狀腺激素的代謝與功能異?？蓪?dǎo)致甲狀腺功能紊亂，在正常情況下，血中99%以上的T3、T4都和血漿蛋白可逆結(jié)合而運(yùn)輸，其中，由肝細(xì)胞合成的血清甲狀腺激素結(jié)合球蛋白是血液中甲狀腺激素的主要結(jié)合蛋白，血液中近80%的T3來自于T4，在肝、腎及其他組織中存在的脫碘酶催化下，分別在5′或5位脫碘而生成[6]，因此肝臟對(duì)甲狀腺激素的代謝起著非常重要的作用。

本文根據(jù)肝硬化患者Child-Pugh分級(jí)的不同，研究血清T3、T4與肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)隨著血清肝纖維化指標(biāo)水平的增高，T3、T4呈進(jìn)行性下降，其中T3與HA、LN、Ⅳ2C之間呈負(fù)相關(guān)，T4與HA、Ⅳ2C之間也呈負(fù)相關(guān)，表明血清甲狀腺激素的規(guī)律性變化與肝硬化病情發(fā)展有關(guān)系。因此測(cè)定T3、T4可以進(jìn)一步了解肝細(xì)胞實(shí)質(zhì)的損害程度，為估計(jì)有功能的肝細(xì)胞總數(shù)提供客觀根據(jù)，也可作為判定肝功能障礙患者預(yù)后的指標(biāo)[7]。

綜上所述，肝硬化患者存在甲狀腺功能異常，血清甲狀腺激素水平明顯降低，且隨病情的發(fā)展發(fā)生變化，與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因此，聯(lián)合檢測(cè)血清 HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ及 T3、T4對(duì)估價(jià)肝硬化的嚴(yán)重程度及預(yù)后有十分重要的臨床價(jià)值。

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