田昱平,彭 飛,姚亞洲

骨性關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis,OA)又名退行性關(guān)節(jié)炎,是老年人關(guān)節(jié)功能障礙和致殘最常見(jiàn)的原因之一[1]。其患病率隨著年齡而增加,女性比男性多發(fā)。OA好發(fā)于負(fù)重較大的膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)[2]。膝關(guān)節(jié) OA是一種常見(jiàn)的退行性關(guān)節(jié)疾患,據(jù)統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率為 240/10萬(wàn)人年。在美國(guó)該病是影響公共健康的重要疾患,常導(dǎo)致患者提前退休或是關(guān)節(jié)置換[3]。由于缺乏特異有效的治療措施,膝關(guān)節(jié) OA治療的目的是緩解癥狀,提高患者生活質(zhì)量。國(guó)際骨性關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會(huì)和歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)都指出:關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入激素是治療膝關(guān)節(jié) OA的有效手段[4-5],一篇 Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明:關(guān)節(jié)腔內(nèi)短期應(yīng)用激素是有益的且不良反應(yīng)小,但是遠(yuǎn)期療效尚不明確[6]。玻璃酸鈉為關(guān)節(jié)腔滑液的主要成分,在關(guān)節(jié)起到潤(rùn)滑作用,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入后可明顯改善滑液組織的炎癥反應(yīng),緩解疼痛,增加關(guān)節(jié)的活動(dòng)度,現(xiàn)在已被廣泛應(yīng)用于臨床[7]。本研究用 Meta分析的方法比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉與激素治療膝關(guān)節(jié)OA的有效性和安全性,以期為臨床實(shí)踐提供治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類(lèi)型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trials,RCT),無(wú)論是否使用盲法,語(yǔ)種不限。(2)研究對(duì)象:按照 1986年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為膝關(guān)節(jié) OA的患者,患者隨機(jī)接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉與激素治療,受試對(duì)象的種族、國(guó)籍、地域、年齡不限。納入研究失訪率不超過(guò) 20%。(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉,對(duì)照組為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入激素治療。(4)測(cè)量指標(biāo):疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane Library(2010年第 2期)、PubMed、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP),所有數(shù)據(jù)庫(kù)檢索均從建庫(kù)到 2010年 5月。手工檢索相關(guān)領(lǐng)域的中文雜志,追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),檢索相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)網(wǎng)站,通過(guò) Google等搜索引擎獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由 2個(gè)研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,按照先閱讀題目,后讀摘要,最后讀全文的順序,逐層篩選。即先閱讀所獲文獻(xiàn)的題目及摘要,剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后,對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文,以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn),對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的文獻(xiàn)通過(guò)討論或由第三個(gè)研究者決定其是否納入。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取 按照 Cochrane5.0系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)價(jià)納入 RCT的方法學(xué)質(zhì)量,包括以下條款:隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道結(jié)果、其他潛在的偏倚。按照預(yù)先制定好的資料提取表,由 2名作者獨(dú)立提取資料,出現(xiàn)分歧時(shí)通過(guò)討論或聯(lián)系通訊作者解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用國(guó)際 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比 (risk ratio,RR);計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (weighted mean difference,WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (standard mean difference,SMD),各效應(yīng)量均以 95%可信區(qū)間 (confidence interval,CI)表示。分析臨床異質(zhì)性,根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析并采用 χ2值檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性。根據(jù)可能原因劃分亞組,當(dāng)亞組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性 (P＞0.1,I2＜50%),采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行 Meta分析;反之,如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (p＜0.1,I2＞50%),應(yīng)先分析異質(zhì)性來(lái)源,若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性且無(wú)法找到確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來(lái)源時(shí),可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如存在明顯的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性時(shí),則采用描述性分析。如果存在納入方法學(xué)研究質(zhì)量不一而導(dǎo)致明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí),可去除低質(zhì)量研究進(jìn)行敏感性分析,根據(jù)異質(zhì)性的來(lái)源做亞組分析,采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1.1 納入研究的一般特征 初檢獲得文獻(xiàn) 1 328篇,通過(guò)初篩、復(fù)篩,最終納入 5篇 RCT[8-12],均為英文文獻(xiàn),其基本特征見(jiàn)表 1。納入各研究基線具有可比性。

2.1.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 5篇研究均提及 “隨機(jī)”,但均未描述具體的隨機(jī)方法以及是否采用分配隱藏,只有 1篇研究[8]采用盲法。方法學(xué)質(zhì)量 3篇為 C級(jí),2篇為 B級(jí) (見(jiàn)表2)。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 疼痛緩解 5篇研究[8-12]均報(bào)告了疼痛緩解情況,Meta分析結(jié)果顯示:關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉與激素治療膝關(guān)節(jié)OA在疼痛緩解方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=-2.82,95%CI(-5.00,-0.63)],納入研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=35%,P=0.11),采用固定效應(yīng)模型分析 (見(jiàn)圖 1)。

按照治療療程進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示:關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉與激素治療膝關(guān)節(jié) OA 4周時(shí)在疼痛緩解方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=-4.12,95%CI(-7.83,-0.40)],納入研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=7%,P=0.36);12周時(shí)兩組在疼痛緩解方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=-4.49,95%CI(-7.75,-1.22)],納入研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=40%,P=0.16);6個(gè)月時(shí)兩組在疼痛緩解方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=-2.82,95%CI(-5.00,-0.63)],納入研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=0,P=0.97),均采用固定效應(yīng)模型分析 (見(jiàn)圖 1)。

表 1 納入研究的基本特征Table 1 Basic information of the RCTs enrolled

表 2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Assessment of methodology for enrolled RCTs

圖 1 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉與激素治療膝關(guān)節(jié) OA疼痛緩解的Meta分析Figur e 1 Meta analysis of intraarticular sodium hyaluronate versus corticosteroid in treatment of knee osteoarthritis in terms of pain-releasing

2.2.2 關(guān)節(jié)活動(dòng)度 3篇研究[8,10-11]報(bào)告了關(guān)節(jié)活動(dòng)度,meta分析結(jié)果顯示:關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉與激素治療膝關(guān)節(jié) OA在關(guān)節(jié)活動(dòng)度方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=4.25,95%CI(1.97,6.53)],納入研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=0%,P=0.68),采用固定效應(yīng)模型分析。

按照治療療程進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示:關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉與激素治療膝關(guān)節(jié) OA 4周時(shí)在關(guān)節(jié)活動(dòng)度方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=3.91,95%CI(0.38,7.45)],納入研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=32%,P=0.23);12周時(shí)兩組在關(guān)節(jié)活動(dòng)度方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=4.36,95%CI(0.42,8.30)],納入研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=0%,P=0.44);6個(gè)月時(shí)兩組在關(guān)節(jié)活動(dòng)度方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=4.65,95%CI(0.08,9.22)],納入研究間無(wú)異質(zhì)性 (I2=0%,P=0.65),均采用固定效應(yīng)模型分析;提示玻璃酸鈉改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度的療效不隨時(shí)間變化而變化 (見(jiàn)圖 2)。

圖 2 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉與激素治療膝關(guān)節(jié) OA關(guān)節(jié)活動(dòng)度的Meta分析Figur e 2 Meta analysis of intraarticular sodium hyaluronate versus corticosteroid in treatment of knee osteoarthritis in terms of knee flexion

2.2.3 不良反應(yīng) Tascioglu等[11]研究提示玻璃酸鈉與激素治療膝關(guān)節(jié) OA在不良反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,未觀察到嚴(yán)重的全身性的不良反應(yīng)發(fā)生;Leardini等[8-9]和 Pietrogrande等[10]研究均表明兩組在報(bào)道的各類(lèi)不良反應(yīng)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)法進(jìn)行 Meta分析,但是納入研究均表明兩組在不良反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4 生活質(zhì)量 納入研究均未報(bào)道生活質(zhì)量。

3 討論

3.1 療效分析 當(dāng)前的 RCT研究結(jié)果表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉和激素治療膝關(guān)節(jié) OA有著各自的優(yōu)劣,很難抉擇哪種治療方案更好。為此本研究用 Meta分析的方法定量評(píng)價(jià)了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉與激素治療膝關(guān)節(jié) OA的有效性和安全性,結(jié)果提示在 4周和 12周時(shí)激素組在緩解疼痛方面優(yōu)于玻璃酸鈉組,在治療 6個(gè)月時(shí)兩組在疼痛緩解方面無(wú)差異;4周、6周、6個(gè)月時(shí)玻璃酸鈉組在關(guān)節(jié)活動(dòng)度方面均優(yōu)于激素組,納入研究均表明兩組在不良反應(yīng)方面無(wú)差異。OA患者是否應(yīng)用激素尚有爭(zhēng)議,本研究結(jié)果提示隨著時(shí)間的變化,激素治療的療效有所變化,提示激素的短期療效較好,遠(yuǎn)期療效不如玻璃酸鈉,這對(duì)臨床合理用藥具有一定的參考價(jià)值;這也提示兩種治療干預(yù)措施可能有著不同的作用機(jī)制和藥動(dòng)學(xué)[13]。由于激素具有抗炎作用,這也可能是激素發(fā)揮短期效應(yīng)的原因,且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明激素可以減少細(xì)胞因子的金屬蛋白酶的表達(dá)[14]?，F(xiàn)有的研究也表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉和激素都抑制了軟骨關(guān)節(jié)的分解代謝[15-16]。OA患者由于軟骨關(guān)節(jié)退化致使來(lái)自軟骨的聚集蛋白聚糖被破壞,滲漏至關(guān)節(jié)液和血清中。因此,監(jiān)測(cè) OA患者關(guān)節(jié)液中聚集蛋白聚糖的濃度成為判斷炎癥嚴(yán)重程度和軟骨關(guān)節(jié)合成/降解的一種參數(shù),故今后研究的一個(gè)重點(diǎn)就是尋找出高度敏感和特異的 OA標(biāo)志物[17]。

3.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 本研究資料搜集全面,納入的研究均為 RCT,但納入的 5篇研究均未描述具體的隨機(jī)方法以及是否采用分配隱藏,因此選擇性偏倚的可能性很大。3篇研究未采用盲法,所以測(cè)量偏倚和實(shí)施偏倚的可能性很大。納入研究隨訪時(shí)間最短為 2個(gè)月,最長(zhǎng)為 12個(gè)月,因此無(wú)法評(píng)價(jià)其遠(yuǎn)期效果。納入各研究所用藥物劑量和療程不完全相同,可能會(huì)對(duì)結(jié)果有影響。

3.3 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性和對(duì)未來(lái)研究的啟示 本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量均為報(bào)道具體的隨機(jī)方法和是否采用分配隱藏,提示以后的研究應(yīng)采用正確的隨機(jī)方法、分配隱藏方案及盲法,報(bào)告失訪情況,以減少偏倚。該研究為二次研究,因此受制于原始研究潛在的偏倚。建議以后的研究應(yīng)該按照 CONSORT聲明的要求全面報(bào)道研究結(jié)果。OA治療目的是為了延緩患者病情的發(fā)展,提高患者的生活質(zhì)量,受原始文獻(xiàn)的限制,不能評(píng)價(jià)生活質(zhì)量,提示以后的研究應(yīng)該注重該指標(biāo)的測(cè)量。本研究納入的文獻(xiàn)均來(lái)自歐洲和日本,應(yīng)用這些證據(jù)時(shí)需慎重,故迫切需要來(lái)自國(guó)內(nèi)的 RCT進(jìn)一步證實(shí)其療效。

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