楊迅,孟潔

炎癥性腸病 (inflammatory bowel disease,IBD)是慢性特發(fā)性免疫介導的胃腸道的炎癥性疾病,克羅恩病 (Crohn′s disease,CD)和潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis,UC)是 IBD最主要的兩類疾病。文獻報道有 21%～47%的 IBD患者伴有腸外表現(xiàn)[1-3],可累及多個器官。目前針對主要消化器官肝膽胰的并發(fā)癥的報道不多,尚未引起足夠的重視。本研究采用病例對照研究方法,分析我院近 20年 IBD患者各種肝膽胰病變的發(fā)生情況,為深化對 IBD并發(fā)癥及其臨床特點的認識和診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 入選標準:參照 2010年世界胃腸病學組織 IBD診斷和治療指南以及世界衛(wèi)生組織 CD診斷標準[4]:(1)UC:有典型的臨床表現(xiàn) +影像檢查陽性或內鏡檢查陽性+典型的切除標本病理組織學檢查,排除診斷:慢性血吸蟲病、阿米巴病、腸結核、缺血性結腸炎、放射性結腸炎、結腸部位的 CD。(2)CD:有臨床表現(xiàn) +影像檢查陽性或內鏡檢查陽性 +典型的切除標本病理組織學檢查,排除診斷:慢性腸道感染 (小腸結核、阿米巴病等)、性病性淋巴性肉芽腫、放線菌病、腸淋巴瘤、慢性憩室炎、缺血性結腸炎、Behcet病、UC、非甾體類抗炎藥 (NSAID)相關性腸病。

1.2 一般資料 收集我院 1990—2010年確診的 IBD患者 606例,年齡 17～72歲,平均 (37.3±11.6)歲;男 333例,女273例;UC患者 538例 (88.78%),CD患者 68例(11.22%)。UC病變部位:直腸 -乙狀結腸 269例,左半結腸 207例,全結腸 62例;CD病變部位:回腸 13例,回腸和結腸 24例,結腸 30例,上消化道 1例。

采用配對的方法,按人數(shù) 1∶1,另選擇同期我院門診健康體檢者 606例作為對照組,與病例組的年齡、性別、體質指數(shù)(BMI)匹配。對照組無 IBD及手術史,無其他慢性系統(tǒng)性疾病史 (包括高血壓、糖尿病、血脂異常),無家族遺傳病、腫瘤病史,無傳染病史,無煙酒嗜好,無有毒物質接觸史,無藥物中毒性肝損害、NSAID腸病,非妊娠、哺乳期婦女。IBD患者及健康對照者臨床資料見表 1。

此外,還收集了一些相對少見的肝膽胰病變,包括原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC)311例、原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)89例、慢性胰腺炎 (CP)213例、自身免疫性肝炎 (AIH)60例、肝淀粉樣變性 2例以及 AIH-PSC重疊綜合征 5例,均為 1990—2010年在我院確診的住院患者。

表 1 IBD患者及健康對照者的臨床資料Table 1 Clinical characteristics of IBD patients and healthy controls

1.3 方法 比較 IBD組與對照組肝膽胰病變發(fā)生情況。(1)肝臟病變:非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、AIH、PBC、PSC、肝淀粉樣變性等。 (2)膽系病變:膽石病、膽管癌。(3)胰腺病變:CP、自身免疫性胰腺炎 (AIP)等。膽石病和 NAFLD診斷主要依據(jù)超聲、CT等影像學特征性變化[5-6];AIH、PBC、PSC、AIH-PSC重疊綜合征、CP、肝淀粉樣變性等疾病分別參照相關文獻診斷標準[7-12]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以表示,用 Logistic回歸模型進行統(tǒng)計分析,按各統(tǒng)計率統(tǒng)計分析比值比 (OR)、95%可信區(qū)間 (CI)和 P值,p＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 IBD合并膽石病情況 Logistic回歸模型統(tǒng)計顯示,IBD組共有 218例 (35.97%)患者合并膽囊結石伴慢性膽囊炎或者膽管結石,而對照組僅檢出 50例 (8.25%)。其中 CD和UC患者發(fā)生膽石病的 OR值分別達 10.96[95%CI(4.181,28.724)]和5.79[95%CI(4.053,8.264)],差異有統(tǒng)計學意義 (p＜0.01,見表 2)。

2.2 IBD合并 NAFLD情況 Logistic回歸模型統(tǒng)計顯示,IBD組共有 417例 (68.81%)患者合并 NAFLD,而對照組為 126例 (20.79%)。其中 CD和 UC患者發(fā)生 NAFLD的OR值分別為8.56[95%CI(3.854,18.994)]和8.41[95%CI(6.378,11.084)],差異有統(tǒng)計學意義 (p＜0.01,見表 3)。

表 2 CD和 UC患者膽石病的檢出率Table 2 Frequency of gallstone disease among CD and UCpatients

表 3 CD和 UC患者 NAFLD的檢出率Table 3 Frequency of NAFLD among CD and UCpatients

2.3 IBD合并其他少見肝膽胰病變情況 由于涉及 IBD的肝膽胰并發(fā)癥不典型、隱匿,或與 IBD臨床表現(xiàn)相互掩蓋,或與 IBD疾病的活動性不一致,可能一些少見的并發(fā)癥被忽視而漏診。故從已確診的 PSC、AIH、PBC、CP等肝膽胰疾病中,進一步篩查 IBD,IBD檢出率分別為 2.25%、4.49%、3.33%、0.93%等 (見表4)。對照組中均未檢出上述 IBD少見并發(fā)癥。

表 4 少見的肝膽胰病變患者中 IBD檢出率Table 4 Frequency of IBD in patients with uncommon hepatopancreatobiliary diseases

3 討論

本組報道的 IBD的臨床特點符合與西方國家不同的東方國家的特點,即 CD患病率不如 UC患病率高 (UC 88.78%,CD 11.22%),病變發(fā)生在近段結腸和小腸的 CD相對少,累及肛門的病變少[4]。以往文獻報道的 IBD腸外表現(xiàn)多側重于關節(jié)、皮膚、口腔、眼受累及,可能與 CD患者腸外表現(xiàn)涉及皮膚、眼和關節(jié)等,常與疾病活動性相關,而涉及肝膽和非典型的病例不一定與疾病的活動性一致[13]。而且有關 IBD肝膽胰病變的報道缺乏大樣本或缺乏與普通人群發(fā)病的對照,更少與年齡、性別、BMI匹配的病例對照研究。故IBD患者肝膽胰病變準確的患病率不詳。

3.1 有小樣本 IBD合并肝膽疾病的報道,檢出率為 UC 11%～49%,CD 15%～30%[14]。本研究結果顯示,CD和 UC患者并發(fā)膽石病的風險分別比對照組高達 10倍和 5倍之多,其中 CD并發(fā)膽石病的風險比 UC并發(fā)膽石病的風險更高 [CD:OR=10.96,95%CI(4.181,28.724);UC:OR=5.79,95%CI(4.053,8.264)]。IBD患者肝膽胰病變比一般人群發(fā)生肝膽胰病變的風險大,與文獻報道相似[5],本組此特點更顯著。

IBD并發(fā)膽石病的機制尚不明。一般的解釋是伴回腸末端病變回腸切除患者,膽汁酸吸收減少或丟失過多,導致膽汁中膽固醇過飽和而促發(fā)膽石形成[15]。但也有報道 CD患者回腸切除者膽汁膽固醇飽和度正常或較低[14]。這表明尚有其他致病因素。對回腸和結腸病變的 CD患者研究發(fā)現(xiàn),脂肪餐誘導的膽囊排空障礙,提示膽囊動力減低,促使膽固醇過飽和[16]。IBD患者長期全腸外營養(yǎng)者,膽囊排空能力明顯減低。有研究表明住院超過 40 d者全腸外營養(yǎng),增加膽石風險 20倍。

綜上所述,與成石相關因素有:年齡、病變部位、回腸切除手術、臨床復發(fā)次數(shù)、住院時間、腸外營養(yǎng)[17]。

3.2 NAFLD是最常見的 IBD并發(fā)肝損害的病因,此類脂肪肝患者通常無癥狀,或表現(xiàn)為流感樣癥狀,檢測到轉氨酶增高。一項 511例 IBD患者超聲檢查報道,CD和 UC患者脂肪肝檢出率分別為 39.5%和 35.5%[18]。有報道 CD和 UC肝活檢脂肪肝常見,檢出率高達 13.5～100.0%[19]。本組 CD和 UC患者并發(fā) NAFLD的風險均比對照組高達 8倍之多 [CD:OR=8.56,95%CI(3.854,18.994);UC:OR=8.41,95%CI(6.378,11.084)]。

IBD并發(fā) NAFLD的發(fā)病機制不明。營養(yǎng)不良、蛋白丟失和應用皮質激素治療可能是導致脂肪肝的因素[19-21]。近來認為 IBD腸源性內毒素血癥可能是 NAFLD重要的發(fā)病機制。來自腸腔的細菌及其產物促進腸黏膜通透性增加。NAFLD患者存在細菌過度生長,細菌和內毒素誘導促炎癥狀態(tài),細菌內毒素 (脂多糖)進入血液循環(huán)與內毒素結合蛋白 (LBP)結合,形成復合體轉運給 kupffer細胞膜表面受體 CD14,經過細胞膜上多種 Toll樣受體 (TLR),主要是在 TLR4區(qū)相互識別后,激活肝 kupffer細胞,誘導炎癥途徑下游區(qū)的激活,促進包括腫瘤壞死因子 α(TNF-α)等多種細胞因子和化學因子的轉錄、合成與釋放,增加胰島素抵抗,促進形成氧自由基,誘導氧化應激,引起肝臟的炎癥損害[14]。

3.3 某些肝膽胰疾病和 IBD可能有共同免疫介導的發(fā)病機制,包括 PBC、PSC、AIH、CP。但此類疾病不一定與 IBD同期發(fā)病,可間隔若干時間先后發(fā)病,加之臨床表現(xiàn)各異,不典型,易于漏診[22]。一項基于人群的調查顯示 UC中 PBC患病率高于無 UC者,男性多于女性,主要見于青年人。伴 PBC的UC病情往往較輕,結腸炎較局限 (如僅有直腸炎)[23]。本組311例 PBC患者中檢出 7例 IBD(2.25%)。據(jù)報道有1.4% ～7.5%的 IBD患者在疾病過程中發(fā)生 PSC,而 70%～80%的PSC伴有 IBD,UC和 CD伴 PSC的發(fā)生率分別為 2.0% ～7.5%和 1.4%～3.4%[22]。大多數(shù) PSC患者在診斷 IBD時無癥狀,UC可能在診斷 PSC后幾年甚至在肝病終末期原位肝移植后才發(fā)病,而新發(fā) PSC可能在確診 UC后多年才診斷。60%的患者病程中陸續(xù)出現(xiàn)乏力、瘙癢、黃疸、腹痛、體質量減輕等癥狀。膽汁淤積性肝功能異常、堿性磷酸酶 (AKP)增高是 PSC患者的生化特點,可檢測到各種自身免疫抗體包括:ANA、ASA、pANCA等,ERCP或 MRCP膽管影像檢查顯示彌漫性、多灶性中等大小的肝內膽管和中等及中等以上的肝外膽管結構異常。本組4例 IBD出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn),經進一步膽管影像檢查方確診并存 PSC。PSC與 IBD并發(fā)的特點是直腸炎癥發(fā)生率高、反流性回腸炎發(fā)生率高、與結腸炎相關的腫瘤發(fā)生率高、存活率低。該風險在肝原位移植患者依然存在。因此,PSC患者應在診斷 PSC后每年行結腸鏡篩查一次,以便早期診斷 IBD,早期用5-氨基水楊酸預防可能有益[22]。

IBD相關性胰腺炎在臨床、形態(tài)學和組織學特征方面類似于 AIP,如彌漫性胰管狹窄常見、假性囊腫或鈣化少見。在IBD相關性胰腺炎中,主因是 AIP。一份 71例 AIP研究報道中4例 (5.6%)并發(fā) IBD。IBD伴胰腺炎大多數(shù)無癥狀,有臨床表現(xiàn)者僅占 2%,CD或 UC尸檢報告有胰腺炎變化者達38%～53%,其中胰腺纖維化占 38%,但無一例有臨床癥狀、放射影像學和實驗室檢查征象[23]。實驗室檢測表明 21%～80%胰腺外分泌存在不足[24]。本組 213例 CP患者中僅 2例并發(fā) UC,而因缺乏典型的 CP臨床表現(xiàn),大部分 IBD未能深入針對此病檢查和診斷。IBD伴發(fā) CP的病因和發(fā)病機制未明,可能由于胃腸道和胰腺組織上皮細胞有相類似的易受損細胞分子靶點[25]。

一份前瞻性研究報道,41例 PSC患者中 7例有 AIH-PSC重疊綜合征,2例伴 UC。免疫抑制劑治療似乎有益,比單伴PSC者存活期長[26]。本組未發(fā)現(xiàn)此類病例,可能與臨床認識不足有關。

肝淀粉樣變性少見,有研究報道 30例淀粉樣變性中,累及肝臟者占 58.33%[27],但只有 2例符合其診斷,參考依據(jù)為:(1)肝組織切片剛果紅染色證實存在淀粉樣物質,免疫組化等檢查證實淀粉樣物質系淀粉樣輕鏈成分 κ或 λ;(2)血清膽紅素高于 85μmol/L;(3)顯微鏡下肝組織內有肝內膽汁淤積的證據(jù);(4)無肝外膽道梗阻的證據(jù);(5)除外多發(fā)性骨髓瘤等惡性漿細胞病所伴發(fā)的淀粉樣變性及其他繼發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性[12]。在 IBD并發(fā)肝病的原因中,不少報道認為與 IBD治療中出現(xiàn)的藥物性肝損害有關,主要的藥物是硫唑嘌呤 (AZA)、硫嘌呤 (MP)等。由于本組應用較少,未進行系統(tǒng)隨訪和統(tǒng)計。在部分患者 (4%)出現(xiàn)的丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)等異常一般較輕,停藥后較快恢復正常,符合文獻報道所觀察的規(guī)律[27]。

鑒于肝膽胰病變和 IBD可能存在共同的免疫缺陷,而且發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)不典型 (甚或無癥狀)對原發(fā)病的臨床經過、治療方案和預后有明顯的影響,故不少臨床醫(yī)生呼吁在IBD患者中重視篩查 PBC、AIH、PSC、CP;在 PBC、AIH、PSC、CP等疾病診斷中重視篩查 IBD,此項措施很有必要。推薦進行相應的影像學、實驗室免疫學檢查、腸鏡檢查、病理學檢查等。不論伴有或不伴有腸切除手術,應用免疫調節(jié)劑或生物品制劑者均需行肝功能監(jiān)測[22]。為進一步闡明導致 IBD相關的肝膽胰并發(fā)癥的多因素,下一步我們擬進行相關因素深入分析研究。

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