黃宇理 ，包宗明

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD，冠心病)是由多因素所致的一種常見心血管疾病。研究表明，氧化應(yīng)激參與并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發(fā)生發(fā)展，而8-表氧-前列腺素 F2α(8-iso-prostaglandin F2α，8-iso-PGF2α)是反映體內(nèi)氧化損傷的理想標(biāo)志物［1］。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是冠心病發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素［2］，其在冠心病病變發(fā)展及臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度方面起到作用。本研究通過測(cè)定冠心病患者血漿8-iso-PGF2α水平，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMAIR)，進(jìn)一步探討兩者在CHD發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取2007年6月～2009年6月因胸悶、胸痛等癥狀在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管科行冠狀動(dòng)脈(冠脈)造影檢查確診的CHD患者130例。根據(jù)美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國心臟病協(xié)會(huì)(AHA)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為三組:穩(wěn)定型心絞痛組(SAP組，n=43)，男22例，女21例，年齡53～74(63.7 ±5.4)歲;不穩(wěn)定型心絞痛組(UAP 組，n=41)，男23例，女18例，年齡46～78(61.2±11.0)歲;急性心肌梗死組(AMI組，n=46)，男26例，女20例，年齡45～81(65.7 ±11.4)歲，符合 AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。對(duì)照組為疑似CHD的胸悶、胸痛患者，經(jīng)冠脈造影排除CHD者(n=68)，男26例，女42例，年齡45 ～79(62.7 ±9.3)歲。

1.2 冠脈造影結(jié)果分析及冠脈狹窄評(píng)分 依照ACC/AHA標(biāo)準(zhǔn)以左主干、左前降支、左回旋支及右冠脈中至少有一支血管狹窄程度＞50%者可確診冠心病，并分為單支、雙支和三支冠脈病變，采用Gensini積分系統(tǒng)［4］，對(duì)每支冠脈狹窄程度進(jìn)行評(píng)分。

1.3 采用穩(wěn)態(tài)模型方法評(píng)價(jià)胰島素抵抗?fàn)顩r［5］穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹胰島素(FINS)×空腹血糖(FPG)/22.5。

1.4 研究方法 所有研究對(duì)象均于入院后第2 d早8時(shí)空腹抽肘靜脈血2管(一管為肝素鈉管抗凝，一管為普通管)，靜置20 min，3000 r/min離心15 min，肝素鈉管分離血漿分別測(cè)定血漿8-iso-PGF2α、FPG，其中FPG由全自動(dòng)生化儀(日本奧林巴斯5400)測(cè)定;普通管分離血清測(cè)定FINS。人血漿8-iso-PGF2α試劑盒由武漢博士得生物工程有限公司提供;碘(125I)-胰島素放射免疫分析藥盒由天津市協(xié)和醫(yī)藥科技有限公司提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析完成，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，不符合正態(tài)分布者先作變量變換后，用(±s)表示，多組均數(shù)的比較采用單因素方差分析，組間均數(shù)比較采用q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。8-iso-PGF2α與HOMA-IR關(guān)系采用 Pearson＇s或Spearman＇s相關(guān)性分析。以冠心病的是否發(fā)生為因變量，血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 各組一般臨床資料對(duì)比檢驗(yàn) 各組年齡、性別構(gòu)成、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙例數(shù)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 各組一般臨床資料比較［n(%)］

2.2 不同類型冠心病各組間血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR水平比較(表2)AMI組血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR水平明顯高于UAP組、SAP組、對(duì)照組;UAP組高于SAP組、對(duì)照組;SAP組高于對(duì)照組(P均＜0.05)，各組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 冠心病患者冠脈不同狹窄程度血漿8-iso-PGF2α水平、HOMA-IR水平比較(表3) 冠脈單支、雙支、三支病變患者血漿8-iso-PGF2α水平、HOMA-IR表達(dá)水平隨冠脈病變狹窄程度加重而增高，各組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR 與冠心病發(fā)病相關(guān)性分析(表4) 以血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR為自變量，以冠心病是否發(fā)生為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果表明血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(P均＜0.01)。

2.5 血漿8-iso-PGF2α與 HOMA-IR表達(dá)水平的相關(guān)性分析 血漿8-iso-PGF2α與HOMA-IR的表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.896，P ＜0.05)。

3 討論

表2 不同類型冠心病患者與對(duì)照組血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR比較(±s)

表2 不同類型冠心病患者與對(duì)照組血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，aP ＜0.05;與 SAP 組比較，bP ＜0.05;與 UAP 組比較，cP ＜0.05

檢測(cè)指標(biāo) 對(duì)照組(n=68) SAP組(n=43) UAP組(n=41) AMI組(n=46)8-iso-PGF2α(ng/ml) 7.25 ±6.41 25.16 ±18.78a 41.83 ±27.69ab 122.89 ±57.38abc FPG(mmol/L) 5.31 ±2.33 6.11 ±1.20 6.37 ±1.99 6.87 ±3.16 FINS(mIU/L) 7.55 ±4.40 9.60 ±3.89 14.08 ±9.46 16.85 ±10.08 HOMA-IR 1.78 ±1.13 2.61 ±1.07a 3.99 ±2.10ab 5.15 ±2.41abc

表3 冠心病患者不同病變支數(shù)血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR水平比較(xˉ±s)

冠心病患者機(jī)體內(nèi)存在氧化與抗氧化平衡失調(diào)，氧化應(yīng)激不僅參與AS發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段，而且對(duì)預(yù)后起主導(dǎo)作用［6］。血管壁內(nèi)過多生成的氧自由基能使內(nèi)皮下間隙的低密度脂蛋白(LDL)氧化修飾生成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，這是AS病理過程中最重要的早期事件。氧化應(yīng)激通過促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)造成細(xì)胞凋亡、血管新生和內(nèi)皮損傷，從而影響斑塊穩(wěn)定性［7］。同時(shí)氧化應(yīng)激導(dǎo)致大量自由基產(chǎn)生，生物膜的脂質(zhì)過氧化［8］。8-iso-PGF2α是花生四烯酸另一代謝途徑—氧自由基催化的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，不依賴環(huán)氧化酶和脂氧化酶，眾多研究已證實(shí)這一代謝途徑不受藥物影響，也不受飲食中脂質(zhì)成份影響［9］，而只與氧自由基有關(guān)，因此認(rèn)為8-iso-PGF2α是反映脂質(zhì)過氧化的特異性和可靠指標(biāo)［10］。使用ELISA法測(cè)定8-iso-PGF2α含量與使用氣相色譜法測(cè)定結(jié)果有正相關(guān)性，且方法簡便。8-iso-PGF2α不僅是一種強(qiáng)效的冠狀動(dòng)脈收縮劑，還可促進(jìn)以膠原為基礎(chǔ)的細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致纖維帽變薄和斑塊破裂，從而造成動(dòng)脈粥樣硬化病變的不穩(wěn)定。近來研究表明，冠心病各階段均有8-iso-PGF2α大量生成，在病變斑塊處有大量8-iso-PGF2α聚集，動(dòng)脈硬化患者常伴內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，且這種受損出現(xiàn)在病變明顯發(fā)生之前。這類患者血漿及尿中可檢測(cè)8-iso-PGF2α明顯升高［11］，這種血管壁上的粥樣硬化損傷是針對(duì)膜磷質(zhì)氧化發(fā)生的特異炎癥反應(yīng)。

表4 冠心病發(fā)生Logistic回歸分析

IR在冠心病發(fā)生發(fā)展及臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度方面作用不可忽視，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與IR有關(guān)。本研究顯示，冠心病患者血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR水平明顯升高(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;其中UAP組、AMI組兩項(xiàng)指標(biāo)水平高于SAP組(P＜0.05)。進(jìn)一步分析冠心病患者血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR水平與冠脈病變支數(shù)均存在關(guān)系，冠脈病變程度越重，上述指標(biāo)水平越高。血漿8-iso-PGF2α、HOMA-IR水平的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)初步判斷冠脈病變嚴(yán)重程度有一定幫助。

本研究提示血漿8-iso-PGF2α與HOMA-IR與冠心病發(fā)病密切相關(guān)(P＜0.05)，Logistic分析顯示了8-iso-PGF2α與HOMA-IR是冠心病患者的危險(xiǎn)因素，二者可能參與冠脈斑塊的形成與發(fā)展，并促進(jìn)CHD的發(fā)生發(fā)展。體外研究提示8-iso-PGF2α導(dǎo)致IR的機(jī)制可能與干擾胰島素與胰島素受體結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)減弱有關(guān)［12］。人體在IR狀況下，線粒體呼吸鏈中有大量氧自由基生成，可進(jìn)而啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)。IR易致冠脈痙攣，此時(shí)大量的氧自由基及其相關(guān)代謝產(chǎn)物8-iso-PGF2α在缺血區(qū)周圍聚集，引起心肌細(xì)胞損傷及心肌超微結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)一步促進(jìn)粥樣硬化斑塊破裂或出血，從而促成急性冠脈事件的發(fā)生。由此說明氧化應(yīng)激及其代謝產(chǎn)物8-iso-PGF2α導(dǎo)致并促進(jìn)IR，而IR又啟動(dòng)加強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生發(fā)展，從而形成惡性循環(huán)，兩者互為因果，通過多種途徑共同促進(jìn)粥樣斑塊的發(fā)生發(fā)展及影響斑塊的穩(wěn)定性。故血漿8-iso-PGF2α及HOMA-IR可考慮作為冠心病危險(xiǎn)分層及評(píng)估CHD病變程度的參考指標(biāo)，并可在一定程度上反映冠脈粥樣斑塊的穩(wěn)定程度;同時(shí)也可為采取措施改善IR，降低胰島素水平，合理應(yīng)用抗氧化劑治療，延緩動(dòng)脈硬化，治療CHD提供判斷標(biāo)準(zhǔn)。然而冠心病的發(fā)生發(fā)展還存在其它錯(cuò)綜復(fù)雜的因素，血漿8-iso-PGF2α及 HOMA-IR作為監(jiān)測(cè)CHD發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。

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