李瑾，唐海沁，李結(jié)華，周忠冉，胡昊，楊琳琳

心律失常是臨床常見的心血管疾病，也是心血管領(lǐng)域研究的重點之一。西藥抗心律失常療效肯定，但其毒副作用和遠期療效仍是困擾臨床的問題之一。近年來中醫(yī)藥抗心律失常開辟了新途徑，引起人們的關(guān)注。穩(wěn)心顆粒已在臨床應(yīng)用多年，并有大量臨床研究報告。本研究采用薈萃分析的方法，依據(jù)現(xiàn)有臨床應(yīng)用穩(wěn)心顆粒治療心律失常的報道文獻，對穩(wěn)心顆粒治療心律失常的臨床療效及安全性進行客觀評價，為臨床使用穩(wěn)心顆粒治療心律失常提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫(CCRCT)、Pubmed、Embase、萬方數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)。篩選中英文文獻及其參考文獻，檢索日期截至2010年12月。中文檢索詞:“心律失?！?、“房顫 OR心房顫動”、“房早 OR房性早搏”、“室早 OR室性早搏”、“美西律”、“普羅帕酮”、“胺碘酮”、“慢心律”、“穩(wěn)心顆粒”、“可達龍”、“隨機對照試驗”、“隨機”、“對照”;英文檢索詞:“arrhythmias”，“atrial fibrillation”，“atrial premature complexes”，“ventricular premature complexes”，“premature beats”，“mexiletine ”，“propafenone”，“amiodarone”，“wenxinkeli”，“random controlled trials”，“random”，“control”，“RCT”。

1.2 納入標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型:隨機對照試驗(RCT)，無論是否用盲法，語種限于中英文。②研究對象:凡符合西醫(yī)室早、房早、房顫診斷，參照1979年全國中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病、心絞痛、心律失常座談會，1988年《美國心臟病學(xué)會雜志》心律失常療效標準及動態(tài)心電圖療效判定標準評定結(jié)果;符合中醫(yī)病證診斷療效標準，不限制年齡、性別。③干預(yù)措施:治療組給予穩(wěn)心顆粒一包9 g，tid;對照組給予普羅帕酮150 mg，tid，或美西律 150 mg，tid 或 100 mg，tid，或胺碘酮 0.2 g，tid(一周后改為 0.2 g，bid，兩周后改為0.2 g，qd)。療效評定標準:參照1985年修訂的全國中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病及心律失常療效標準，1988年美國心臟病學(xué)會雜志心律失常療效標準及Holter動態(tài)心電圖療效判定標準。④結(jié)局指標:主要觀察指標為心律失常癥狀緩解;次要觀察指標為用藥前后主要臨床癥狀有效率、心電圖變化、致心律失常率及胃腸道不良反應(yīng)率。

1.2.2 排除標準 ①動物實驗及非原始文獻;②治療組干預(yù)措施除穩(wěn)心顆粒外還給予了對照組未使用的其他治療方法;③文獻未設(shè)計對照或以自身對照;④患有短期可能死亡的疾病。

1.3 臨床療效判斷標準 在所納入的研究中，臨床療效以有效(包括顯效和有效)、無效(包括無效和加重)為判斷指標，其中顯效為臨床癥狀消失或基本消失，有效為臨床癥狀明顯改善，無效為癥狀無改善或加重。心電圖改善指標包括有效(包括顯效和有效)和無效，其中顯效為早搏次數(shù)較用藥前減少75%以上或房顫發(fā)作終止或基本終止，有效為早搏次數(shù)較用藥前減少50%以上或房顫發(fā)作次數(shù)明顯減少，無效為未達有效者。

1.4 質(zhì)量評價與資料提取

1.4.1 納入文獻的質(zhì)量評價 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer＇s Handbook隨機對照試驗的質(zhì)量評價標準進行，包括隨機方法、分配隱藏、盲法及退出/失訪情況4條，完全滿足以上4條質(zhì)量標準，為A級，發(fā)生各種偏倚的可能性最小;有一項或一項以上標準未描述則為不清楚或部分滿足，為B級，發(fā)生偏倚的可能性為中度;有一項或一項以上標準不正確或未使用，為C級，發(fā)生各種偏倚的可能性高。

1.4.2 資料提取 由兩名評價員獨立評價和提取資料，應(yīng)用事先設(shè)計的表格從原始文獻中提取資料，如遇分歧，通過討論解決。資料提取包括:受試者臨床特征(平均年齡、有無已發(fā)心血管疾病)，干預(yù)措施的特點(治療組以及對照組的給藥劑量、給藥頻率、療程等)，療效評價指標及研究結(jié)果等。

1.4.3 采用RevMan 5.0軟件進行數(shù)據(jù)分析 以優(yōu)勢比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)量。首先分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，然后采用卡方檢驗分析其統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。P≥0.05認為多個同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行分析;當P＜0.05，I2≥50%時，采用描述性分析，若 I2＜50%，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，如仍無法判斷異質(zhì)性的來源，但臨床及方法學(xué)質(zhì)量組間可認為具有異質(zhì)性需要合并時，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究的一般情況 初檢出670篇中文文獻，經(jīng)過閱讀文章題目和摘要后選擇280篇文獻篩選。然后進行全文閱讀，質(zhì)量評價后進一步按納入和排除標準，共納入24個研究［1-24］2564例患者，其中試驗組1346例，對照組1218例(表1)。

2.2 結(jié)局指標

2.2.1 臨床療效 穩(wěn)心顆粒療效優(yōu)于美西律(OR=2.46;95%CI:1.49 ～4.07;P ＜0.01)和普羅帕酮(OR=1.98;95%CI:1.53 ～2.58;P ＜0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;與胺碘酮比較無顯著性差異(OR=1.34;95%CI:0.81 ～2.23;P=0.26);總的抗心律失常療效優(yōu)于對照組(OR=1.93;95%CI:1.57～2.38;P ＜0.01)(圖 1)。

表1 納入研究的一般情況

(續(xù)表1)

2.2.2 心電圖改善方面 穩(wěn)心顆粒優(yōu)于美西律(OR=2.24;95%CI:1.08 ～4.65;P ＜0.05)和普羅帕酮(OR=2.05;95%CI:1.56 ～2.70;P ＜0.01)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;與胺碘酮無顯著性差異(OR=1.13;95%CI:0.52 ～2.45;P ＞0.05);總的心電圖改善優(yōu)于對照組(OR=1.95;95%CI:1.53 ～ 2.49;P ＜0.01)(圖 2)。

2.2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

2.2.3.1 胃腸道不良反應(yīng)率 穩(wěn)心顆粒致胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于普羅帕酮(OR=0.24;95%CI:0.12 ～0.45;P ＜0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;與胺碘酮無顯著性差異(OR=0.58;95%CI:0.28 ～1.22;P＞0.05);總的致胃腸道不良反應(yīng)率發(fā)生率明顯低于對照組(OR=0.34;95%CI:0.21 ～0.54;P ＜0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。

2.2.3.2 致心律失常不良反應(yīng)率 穩(wěn)心顆粒致心律失常不良反應(yīng)發(fā)生率低于普羅帕酮(OR=0.15;95%CI:0.05 ～0.47;P ＜0.01)和胺碘酮(OR=0.06;95%CI:0.01 ～0.24;P ＜0.01)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義;總的致心律失常不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(OR=0.10;95%CI:0.04 ～0.23;P ＜0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖4)。

2.2.4 發(fā)表偏倚評估 納入的研究分布較好(圖5)，小樣本研究結(jié)果大致分布在總體效應(yīng)或大樣本研究周圍，呈倒漏斗形，說明納入試驗的偏倚性較小，或潛在的偏倚對最終結(jié)論無實質(zhì)性影響，因此納入的文獻可以進行Meta分析。

3 討論

目前藥物治療仍是防治心律失常的主要手段，近年來中藥抗心律失常引起人們關(guān)注。穩(wěn)心顆粒是我國第一個調(diào)節(jié)多離子通道的抗心律失常專利中成藥，由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松組成，基礎(chǔ)研究表明對K+、Na+、Ca2+多個離子通道的調(diào)節(jié)作用是其抗心律失常的重要機制［25］。本研究按照Cochrane系統(tǒng)評價原則，采用Meta分析的方法對穩(wěn)心顆粒與其他抗心律失常藥的臨床隨機對照試驗的療效性及安全性進行了分析，共納入了24篇研究［1-24］2564例患者。研究表明穩(wěn)心顆?？剐穆墒С／熜Х矫鎯?yōu)于普羅帕酮、美西律，與胺碘酮相比無顯著性差異;穩(wěn)心顆粒在改善心電圖方面優(yōu)于普羅帕酮、美西律，與胺碘酮無顯著性差異;在安全性方面穩(wěn)心顆粒致胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于普羅帕酮，與胺碘酮無顯著性差異，總體胃腸道不良反應(yīng)率明顯低于對照組;穩(wěn)心顆粒未見致嚴重心律失常不良反應(yīng)，致心律失常不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于普羅帕酮、胺碘酮。

圖1 穩(wěn)心顆粒與對照組各型西藥治療心律失常臨床療效比較(n:臨床療效有效人數(shù);N:總?cè)藬?shù))

圖2 穩(wěn)心顆粒與對照組各型西藥治療心律失常心電圖改善情況比較(n:臨床療效有效人數(shù);N:總?cè)藬?shù))

圖3 穩(wěn)心顆粒與對照組各型西藥治療心律失常胃腸道不良反應(yīng)率比較(n:臨床療效有效人數(shù);N:總?cè)藬?shù))

但我們也注意到納入研究的文獻符合臨床試驗標準的RCT研究很少;在納入的24項研究中，只有14 項研究［3-6，8-11，13-14，21-24］對干預(yù)前的年齡、性別、病情程度及分級等因素進行了基線一致性分析;24項研究均有“隨機”字樣，但只有 3 項研究［13，15，21］是按照隨機數(shù)字表法分配;所有研究中均未提及是否采用分配隱藏及意向治療分析。僅 6 項研究［3，13，15，18，21，24］研究質(zhì)量為B級，其余為C級。因而提示存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能性，影響了作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的力度。

圖4 穩(wěn)心顆粒與對照組各型西藥治療心律失常致心律失常不良反應(yīng)率比較(n:臨床療效有效人數(shù);N:總?cè)藬?shù))

圖5 穩(wěn)心顆粒與各型西藥治療心律失常療效漏斗圖

綜上所述，穩(wěn)心顆?？剐穆墒С５挠行圆徊钣诂F(xiàn)有西藥，而安全性則優(yōu)于現(xiàn)有西藥。但本研究結(jié)果受納入文獻質(zhì)量限制，該結(jié)果僅作為一個有益的探索。希望今后有更多的臨床研究采用規(guī)范的“CONSORT for TCM”方法，符合循證醫(yī)學(xué)的臨床試驗要求，為臨床應(yīng)用中醫(yī)藥治療心律失常提供可靠的循證證據(jù)，進一步促進我國中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展［25］。

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