藥物警戒快訊

美國FDA更新高劑量西酞普蘭引起心率異常的安全性信息

2011年8月24日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）向醫(yī)療專業(yè)人員和患者發(fā)布信息稱，由于有引發(fā)心臟電活動(dòng)異常變化的風(fēng)險(xiǎn)，氫溴酸西酞普蘭的劑量不可高于40 mg/日。研究結(jié)果顯示，高于40 mg/日的劑量對抑郁癥的治療并不存在更多的效益。

西酞普蘭是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類抗抑郁藥，通過提高大腦5-羥色胺的濃度起作用。劑型包括10 mg、20 mg和40 mg的片劑，以及10 mg/5 mL的口服液。西酞普蘭之前的說明書注明，某些患者可能需要使用60 mg/日的劑量。

心臟電活動(dòng)的改變（心電圖（ECG）QT間期延長）可能導(dǎo)致心律異常（包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速），這可能是致命的。具有發(fā)生QT間期延長特定風(fēng)險(xiǎn)的患者包括患有潛在心臟病的患者及具有血鉀和血鎂水平低下傾向的患者。

FDA是通過西酞普蘭引起QT間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的上市后報(bào)告以及一項(xiàng)研究西酞普蘭20 mg和60 mg劑量對成人QT間期的影響的研究結(jié)果的評估而得出上述結(jié)論的。這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照交叉研究，其中119例研究對象服用了西酞普蘭20 mg/日（第9天）、60 mg/日（第22天）及安慰劑。其總體結(jié)果如表1所示。

表1 西酞普蘭引起的校正QT間期延長（FDA分析）

如上表所示，與安慰劑相比，西酞普蘭20 mg/日和60 mg/日的最大平均個(gè)別校正QT間期的延長分別為8.5 ms、18.5 ms。而西酞普蘭40 mg/日的校正QT間期的延長估計(jì)為12.6 ms。

通過上述全面的Q間期研究，F(xiàn)DA得出結(jié)論認(rèn)為，西酞普蘭能引起劑量依賴性QT間期延長，因此其使用劑量不可高于40 mg/日。

關(guān)于以上西酞普蘭能引發(fā)QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的安全性信息，以及相關(guān)藥物的劑量及用法建議已被添加到西酞普蘭的產(chǎn)品說明書中。

此外，F(xiàn)DA提醒醫(yī)療專業(yè)人員：

①西酞普蘭不可用于患有先天性QT間期延長綜合征的患者。

②患有充血性心力衰竭、心律失?；蛞虬榘l(fā)疾病或合并用藥而有發(fā)生低鉀血癥或低鎂血癥傾向的患者，發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)更高。

③在西酞普蘭給藥前，應(yīng)先治療低鉀血癥或低鎂血癥。臨床需要時(shí)應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)。

④對于患有充血性心力衰竭、心律失?；蚍媚軐?dǎo)致QT間期延長的合并用藥的患者，應(yīng)考慮更加頻繁的心電圖監(jiān)測。

⑤對于肝損傷、60歲以上、CYP2C19代謝緩慢、或同時(shí)服用西咪替丁的患者，西酞普蘭的最大推薦劑量為20 mg/日，因?yàn)檫@些因素會(huì)導(dǎo)致西酞普蘭的血清濃度上升，從而增加產(chǎn)生QT間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)。

⑥對于輕度或中度腎功能受損的患者無需調(diào)整劑量。

⑦建議患者在服用西酞普蘭時(shí)若發(fā)現(xiàn)心率或心律異常應(yīng)立即就醫(yī)。

（FDA網(wǎng)站）

美國FDA增加密固達(dá)（唑來膦酸）新禁忌證并更新腎損害警告

2011年9月1日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布藥品安全性信息稱，已批準(zhǔn)更新密固達(dá)（唑來膦酸）的產(chǎn)品說明書，以更好地告知醫(yī)療專業(yè)人員和患者腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)的信息。腎功能衰竭是有發(fā)生腎損害危險(xiǎn)因素的患者服用密固達(dá)而發(fā)生的罕見的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。FDA已接到密固達(dá)服用后發(fā)生需要透析或致死的急性腎功能衰竭的報(bào)告。

唑來膦酸被批準(zhǔn)用于癌癥相關(guān)的適應(yīng)證，以商品名擇泰（Zometa）和密固達(dá)銷售，上述內(nèi)容只在密固達(dá)的說明書中進(jìn)行了更新。擇泰和密固達(dá)的說明書的警告和注意欄里已經(jīng)對其腎毒性進(jìn)行了警示。對患腎損害的患者也提出了減量使用的建議。

FDA在2009年1月進(jìn)行的上市后的評估中發(fā)現(xiàn)了5例使用密固達(dá)后因急性腎功能衰竭死亡的病例。基于這次評估結(jié)果，2009年3月密固達(dá)說明書的警告和注意欄進(jìn)行了更新，建議每次密固達(dá)給藥前測定血肌酐的濃度，并添加了臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)腎損害的報(bào)告。FDA于2009年發(fā)表的一篇藥物安全性通訊中也報(bào)告了腎損害和急性腎功能衰竭的上市后病例。

在2009年3月的說明書更新后，F(xiàn)DA通過不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（AERS）持續(xù)收到腎功能衰竭的報(bào)告。2011年4月進(jìn)行的后續(xù)評估進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了11例注入密固達(dá)后急性腎功能衰竭致死的病例及9例需要透析的腎損傷病例。

基于AERS提供的病例信息，F(xiàn)DA得出結(jié)論認(rèn)為，應(yīng)在密固達(dá)的說明書中增加已確定的幾個(gè)促進(jìn)密固達(dá)腎毒性的危險(xiǎn)因素。發(fā)生腎功能衰竭的危險(xiǎn)因素包括潛在的中度或重度腎損害、與密固達(dá)同時(shí)服用具有腎損傷（腎毒性）的藥物或利尿藥、或服用密固達(dá)前后患有重度脫水。其中，有潛在腎損害的患者發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增加而增加。FDA認(rèn)為，醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇及監(jiān)測可降低不良反應(yīng)發(fā)生的可能性，從而確保密固達(dá)的安全使用。

此次藥品說明書的更新將通過向醫(yī)療專業(yè)人員提供最新的處方信息及患者監(jiān)護(hù)而增強(qiáng)密固達(dá)的安全使用。更新后的說明書提示密固達(dá)禁用于肌酐清除率低于35 mL/分的患者或者有急性腎損傷跡象的患者。說明書還建議醫(yī)療專業(yè)人員在給予密固達(dá)前應(yīng)篩選患者，以發(fā)現(xiàn)處于危險(xiǎn)中的患者，并監(jiān)測服用密固達(dá)的患者的腎功能。

密固達(dá)的患者使用指南也將更新，以包含這一腎損害的風(fēng)險(xiǎn)。此外，密固達(dá)的生產(chǎn)企業(yè)還將發(fā)送致醫(yī)生信，以告知這一危險(xiǎn)信息。

FDA提醒醫(yī)療專業(yè)人員：

●密固達(dá)禁用于肌酐清除率低于35 mL/min的患者或者有急性腎損害跡象的患者。

●在密固達(dá)給藥前應(yīng)繼續(xù)對患者進(jìn)行篩選，以發(fā)現(xiàn)那些患有潛在急性或慢性腎損害、高齡或脫水的患者。有潛在腎損害的患者發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)最高。對這些患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用密固達(dá)。

●患有由發(fā)燒、敗血癥、胃腸道損失或利尿治療等引發(fā)的潛在腎疾患和脫水的患者發(fā)生急性腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。有潛在腎損害的患者發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增加而增加。

●每次給藥前需計(jì)算肌酐清除率。對有風(fēng)險(xiǎn)的患者，在密固達(dá)給藥后還應(yīng)定期監(jiān)測肌酐清除率。肌酐清除率應(yīng)根據(jù)實(shí)際體重使用Cockcroft-Gault公式計(jì)算。

（FDA網(wǎng)站）

美國FDA增加黑框警告警示腫瘤壞死因子 α（TNF-α）阻滯劑的軍團(tuán)桿菌和李斯特菌感染的風(fēng)險(xiǎn)

2011年9月7日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布信息，通知醫(yī)療專業(yè)人員所有TNF-α阻滯劑類藥物的黑框警告已經(jīng)更新，以警告服用此類藥物的患者發(fā)生嚴(yán)重的、有潛在致死風(fēng)險(xiǎn)的軍團(tuán)桿菌和李斯特菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，所有TNF-α阻滯劑類藥品說明書的黑框警告與警告和注意事項(xiàng)也均已修訂，使它們包含嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)和與之相關(guān)的致病病原體的一致信息。

TNF-α阻滯劑類藥物是生物制劑，用于治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、牛皮癬或幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。TNF-α是免疫抑制劑，因此其使用者發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。

嚴(yán)重的、甚至致命的感染是TNF-α阻滯劑的已知風(fēng)險(xiǎn)。這些感染可能涉及各個(gè)器官、系統(tǒng)和部位，由細(xì)菌、分枝桿菌（如肺結(jié)核）、真菌（如組織胞漿菌病、曲霉病、念珠菌病、球孢子菌病、芽生菌、肺囊蟲病）、病毒（如乙肝），以及其他條件致病菌（這些有機(jī)體通常不會(huì)導(dǎo)致健康人患病，但在免疫系統(tǒng)（抵抗力）低下的人群中會(huì)引起嚴(yán)重的疾病）引起。

FDA是基于近期對使用TNF-α阻滯劑時(shí)發(fā)生感染的病例評價(jià)而發(fā)布上述安全性更新信息的。目前，在美國上市的TNF-α阻滯劑有5種：Remicade(英夫利昔單抗)、Enbrel（依那西普）、Humira（阿達(dá)木單抗）、Cimzia（certolizumab pegol）和 Simponi（golimumab），分別于 1998年 8月、1998年11月、2002年12月、2008年4月、2009年4月由FDA批準(zhǔn)上市。

FDA已發(fā)現(xiàn)TNF-α阻滯劑治療的患者產(chǎn)生軍團(tuán)菌性肺炎的病例。對FDA不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（AERS）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索時(shí)，發(fā)現(xiàn)80份服用英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普和golimumab的患者出現(xiàn)軍團(tuán)菌性肺炎的報(bào)告。這些患者平均56歲（范圍：25～85歲）。其中TNF-α阻滯劑的最常見的適應(yīng)證是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（65%）。軍團(tuán)菌性肺炎發(fā)病前TNF-α阻滯劑的平均使用期間為10.4個(gè)月（范圍：小于1～73個(gè)月）。80例患者中有30份報(bào)告提供了確診軍團(tuán)菌性肺炎的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。其中許多患者還同時(shí)使用了甲氨蝶呤或皮質(zhì)激素。這些病例中共有14個(gè)死亡病例。

另外，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索還發(fā)現(xiàn)了23份因治療風(fēng)濕性疾患、炎癥性腸道疾病和牛皮癬而使用TNF-α阻滯劑后導(dǎo)致軍團(tuán)菌性肺炎的病例報(bào)告。這23名患者的年齡在26～71歲之間，使用的TNF-α阻滯劑包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和依那西普。其中21例還同時(shí)使用了免疫抑制藥物（最常用的是甲氨蝶呤或糖皮質(zhì)激素）。4名患者出現(xiàn)了需要人工呼吸的重度肺炎，5名患者進(jìn)入了重癥監(jiān)護(hù)室治療。3名患者死亡。其中1名患者再服用TNF-α阻滯劑后又一次發(fā)生了軍團(tuán)菌性肺炎。

FDA還接到了使用TNF-α阻滯劑導(dǎo)致單核細(xì)胞增生李斯特菌引起的重度感染的病例報(bào)告。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)了26篇已發(fā)表的關(guān)于TNF-α阻滯劑導(dǎo)致李斯特菌感染（包括腦膜炎、菌血癥、眼內(nèi)炎和敗血癥）的病例報(bào)告。其中有7例死亡病例。許多報(bào)告還提到患者同時(shí)使用了免疫抑制劑。此外，F(xiàn)DA在對上市前Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)以及上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的、實(shí)驗(yàn)室確診的感染的數(shù)據(jù)進(jìn)行評價(jià)時(shí)也發(fā)現(xiàn)了李斯特菌感染致死的病例。

FDA提醒醫(yī)療專業(yè)人員：

●使用TNF-α阻滯劑的患者發(fā)生涉及各個(gè)器官、系統(tǒng)和部位的嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，這些感染由細(xì)菌、結(jié)核分枝桿菌、真菌、病毒（如乙肝）、寄生性以及其他條件致病菌引起，可能導(dǎo)致入院甚至死亡。

●對于患有慢性或反復(fù)性感染、以及導(dǎo)致易感染的基礎(chǔ)疾病的患者，在開始TNF-α阻滯劑治療前應(yīng)慎重考慮其風(fēng)險(xiǎn)和收益。

●65歲以上及同時(shí)使用免疫抑制劑的患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)更高。

●TNF-α阻滯劑治療開始前和治療中應(yīng)定期對患者進(jìn)行活動(dòng)性肺結(jié)核的評估及隱性感染的檢查。

●應(yīng)監(jiān)測TNF-α阻滯劑使用者發(fā)生嚴(yán)重感染的癥狀和體征。

●對具有發(fā)生侵入性真菌感染風(fēng)險(xiǎn)的、患有嚴(yán)重全身性疾病的患者應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性的抗真菌治療。

●在處方TNF-α阻滯劑的同時(shí)應(yīng)鼓勵(lì)患者閱讀用藥指南。

（FDA網(wǎng)站）

（來源：國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心）