梁偉坤鄺俊健

（1廣西梧州市第三人民醫(yī)院藥劑科，廣西 梧州 543002；2廣西梧州市中醫(yī)院藥劑科）

18 種中藥注射劑不良反應(yīng)/ 不良事件文獻(xiàn)分析

梁偉坤1鄺俊健2

（1廣西梧州市第三人民醫(yī)院藥劑科，廣西 梧州 543002；2廣西梧州市中醫(yī)院藥劑科）

【摘要】目的：調(diào)查18種中藥注射劑的不良反應(yīng)/不良事件文獻(xiàn)分析報(bào)道。了解其基本情況和文獻(xiàn)研究趨勢(shì)，為中藥注射劑合理使用、安全警戒以及風(fēng)險(xiǎn)管理工作提供參考依據(jù)。方法：對(duì)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)檢索到的18種中藥注射液不良反應(yīng)/不良事件文獻(xiàn)分析報(bào)道進(jìn)行分類調(diào)查。結(jié)果：18種中藥注射劑涉及不良反應(yīng)病例5 816例。其中，刺五加注射液、參麥注射液、茵梔黃注射液不良反應(yīng)最多，均超過(guò)900例（共占74.95%）；雙黃連、刺五加、魚(yú)腥草和茵梔黃4種中藥注射劑部分生產(chǎn)企業(yè)叫停，其ADR/ADE文獻(xiàn)發(fā)表量與監(jiān)管作用相輔相成。ADR/ADE多發(fā)生于＞40歲年齡組，出現(xiàn)時(shí)間多發(fā)生于用藥后的30分鐘。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)（74.15%），死亡率0.17%（10例）。結(jié)論：臨床應(yīng)重視中藥注射劑的不良反應(yīng)/不良事件。加強(qiáng)上市后安全性再評(píng)價(jià)和合理用藥應(yīng)是當(dāng)前中藥注射劑研究工作的重點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】中藥注射劑；不良反應(yīng)/不良事件

中藥注射劑是采用現(xiàn)代制藥方法將中草藥的有效成分提取、精制而成，相對(duì)于其他中藥劑型具有藥效快、療效好等特點(diǎn)。中藥注射劑已成為中醫(yī)臨床治療中不可缺少的一部分，但由于制劑質(zhì)量控制問(wèn)題等原因，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他中藥制劑，有的可能嚴(yán)重影響患者健康甚至危及生命。本文通過(guò)統(tǒng)計(jì)國(guó)家基本藥物目錄(2004年版)[1]收載的中藥注射劑藥品不良反應(yīng)/不良事件（ADR/ADE） 文獻(xiàn)分析報(bào)道的情況，對(duì)中藥注射劑ADR/ADE文獻(xiàn)分析報(bào)道的基本情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以期為中藥注射劑的合理使用、安全警戒以及風(fēng)險(xiǎn)管理工作提供參考依據(jù)。

1 方法

1.1 調(diào)查對(duì)象、時(shí)間

對(duì)國(guó)家基本藥物目錄（2004年版）中收錄的33種中藥注射劑的不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析報(bào)道進(jìn)行調(diào)查。檢索CNKI （2000～2010年）、維普VIP（2000～2010年）數(shù)據(jù)庫(kù)，以國(guó)家基本目錄（2004年版）收錄的中藥注射劑名稱、“不良反應(yīng)”為主題詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

涉及評(píng)價(jià)范圍內(nèi)中藥注射劑的不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析、不良反應(yīng)回顧性分析，不良反應(yīng)分析、不良反應(yīng)文獻(xiàn)研究、不良反應(yīng)報(bào)告分析、不良反應(yīng)文獻(xiàn)資料分析；剔除重復(fù)文獻(xiàn)分析報(bào)道。

1.3 建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、統(tǒng)計(jì)分析

使用Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入、管理，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)概況

國(guó)家基本藥物目錄 (2004年版)中的33種中藥注射劑，15種中藥注射劑未檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的范圍(分別為：生脈飲注射液、華蟾素注射液、參芪扶正注射液、疏血通注射液、苦黃注射液、康萊特注射液、復(fù)方苦參注射液、得力生注射液、益母草注射液、止喘靈注射液、銀黃注射液、消痔靈注射液、夏天無(wú)注射液、鹿瓜多肽注射液)，18種中藥注射劑符合納入標(biāo)準(zhǔn)(分別為：刺五加注射液、參麥注射液、茵梔黃注射液、清開(kāi)靈注射液、魚(yú)腥草注射液、脈絡(luò)寧注射液、鴉膽子油乳注射液、血栓通注射液、艾迪注射液、黃芪注射液、蓮必治注射液、雙黃連注射液、血塞通注射液、燈盞花素注射液、燈盞細(xì)辛注射液、丹參注射液、柴胡注射液、醒腦靜注射液)。

2.2 ADR／ADE報(bào)告

由于搜索到的文獻(xiàn)分析報(bào)道對(duì)不良反應(yīng)因果關(guān)系均沒(méi)有十分詳細(xì)深入的分析，因此本文涉及“不良反應(yīng)”觀察的結(jié)果均以“ADR/ADE”表示。

檢索到18種中藥注射劑符合入選標(biāo)準(zhǔn)范圍，涉及不良反應(yīng)病例共5 816例。5 816例ADR報(bào)告匯總情況見(jiàn)表1。其中，刺五加注射液、參麥注射液、茵梔黃注射液的ADR報(bào)道例數(shù)最多（均超過(guò)900例，累計(jì)占74.95%），其次為清開(kāi)靈注射液、魚(yú)腥草注射液、脈絡(luò)寧注射液、鴉膽子油乳注射液（均超過(guò)100例，累計(jì)占14.47%）。血栓通注射液、黃芪注射液、蓮必治注射液、雙黃連注射液、燈盞花素注射液、血塞通注射液、燈盞細(xì)辛注射液、丹參注射液、柴胡注射液、艾迪注射液、醒腦靜注射液的ADR報(bào)道例數(shù)較少（不足100例）。18種中藥注射劑5 816例ADR中，10例死亡（9例為過(guò)敏性休克，1例為腎功能衰竭），其中涉及刺五加注射劑（3例）、脈絡(luò)寧注射液（2例）、柴胡注射液（2例）、茵梔黃注射液（1例）、魚(yú)腥草注射液（1例）、艾迪注射液（1例），死亡率0.17%。到目前為止，18種中藥注射劑中，已有4種中藥注射劑的部分企業(yè)被國(guó)家衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）叫停：雙黃連注射液（2009.2.12停用）[2-3]、刺五加注射液（2008.10.8停售）[4]、魚(yú)腥草注射劑（2003.9.1公眾警示，2006.6.1停用）[5-6]、茵梔黃注射液（2008.10.19停用）[7]；對(duì)清開(kāi)靈注射液[8-9]、參麥注射液[10]、蓮必治注射液[11-12]進(jìn)行公眾警示或修改了說(shuō)明書(shū)。

表1 ADR/ADE報(bào)告例數(shù)匯總

2.2 患者性別及年齡分布匯總

5 816例ADR中，男性3 100例，女性2 716例，男性多于女性，年齡最小3個(gè)月，最大95歲。其中年齡不詳者345例，＞40歲以上的年齡組為ADR的高發(fā)人群 (占67.45%)，ADR發(fā)生率最高，見(jiàn)表2。

表2 ADR/ADE患者性別、年齡分布匯總

2.3 主要ADR/ADE累及系統(tǒng)—器官及臨床表現(xiàn)匯總

5 816例中藥注射劑ADR/ADE累及系統(tǒng)—器官及其臨床表現(xiàn)按照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》將報(bào)告表中涉及的ADR/ADE名稱進(jìn)行分類(表3)。從表3可看出，18種中藥注射劑可發(fā)生于任何系統(tǒng)和器官的損害。5 816例的中藥注射劑 ADR/ADE中大多數(shù)為過(guò)敏反應(yīng)（占74.15%），其引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)形式多樣，過(guò)敏反應(yīng)輕者為皮膚或附件損害（蕁麻疹及藥疹）、血管損害（靜脈炎）；中度反應(yīng)表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)損害（呼吸困難）；重者表現(xiàn)為發(fā)熱伴全身性損害(過(guò)敏性休克)。主要涉及例數(shù)最多的是刺五加注射液、參麥注射液、茵梔黃注射液、雙黃連注射液、魚(yú)腥草注射液、清開(kāi)靈注射液等。

2.4 ADR/ADE給藥途徑、劑量與溶媒選擇、用藥情況及用藥關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

5 816例ADR/ADE中，從給藥途徑看，有記載為靜脈滴注5 471例，肌肉注射53例，其余不詳。對(duì)調(diào)查的18種中藥注射劑 5 816例 ADR/ADE中，只有 4 660例ADR/ADE進(jìn)行過(guò)分級(jí)，其中429例確診肯定為中藥注射劑引起的ADR/ADE，2 160例由于沒(méi)有再次重復(fù)用藥，排除合并用藥的可能性，很可能是由中藥注射劑引起的ADR/ADE。2 071例不能排除合并用藥，可能導(dǎo)致發(fā)生ADR/ADE。5 816例ADR/ADE中，多給予地塞米松、腎上腺素、葡萄糖酸鈣、多巴胺，嚴(yán)重者給予外加吸氧擴(kuò)容等治療。經(jīng)對(duì)癥治療后，有記載ADR/ADE轉(zhuǎn)歸情況的僅有1 105例（占18.99%），其中109例患者痊愈，969例患者好轉(zhuǎn)，18例有后遺癥，10例死亡，其余病例不詳。

2.5 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間匯總

5 816例ADR/ADE中有明確時(shí)間記載的3 139例，其中2 451例發(fā)生在給藥過(guò)程中（表4），最快的為清開(kāi)靈注射液，給藥后2秒內(nèi)發(fā)生，其余大部分都在給藥后30 min左右發(fā)生，其中689例為遲發(fā)型(占11.85%)，僅茵梔黃注射液和參麥注射液就有556例，占了遲發(fā)型ADR/ADE中的80.69%，遲發(fā)型ADR/ADE發(fā)生在給藥1日后，有記載最長(zhǎng)時(shí)間為醒腦靜注射液給藥后第15日后發(fā)生ADR/ADE。提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，用藥過(guò)程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開(kāi)始30分鐘，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，采用積極措施救治患者，對(duì)于遲發(fā)型ADR/ADE例數(shù)較多的中藥注射劑，應(yīng)對(duì)其加強(qiáng)藥物警示及上市后再評(píng)價(jià)。

3 討論

3.1 中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀和必要性

藥品上市后再評(píng)價(jià)是指：“根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等方面，對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用等是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則做出科學(xué)評(píng)價(jià)[13]?！?/p>

由于中藥在上市前臨床研究過(guò)程中，受到臨床試驗(yàn)病例較少、研究時(shí)間短、受試人群范圍窄、用藥條件控制較嚴(yán)、臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)局限等諸多因素的限制，使得中藥上市前的有效性和安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容不充分[14]。因此，在中藥注射劑上市后的實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，不良事件和不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，給患者造成傷害的同時(shí)，也嚴(yán)重地制約了中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。中藥注射劑上市前研究很難觀察到偶發(fā)或罕見(jiàn)的ADR、遲發(fā)的ADR、過(guò)量用藥引起的ADR、長(zhǎng)期用藥發(fā)生的ADR、合并用藥情況下發(fā)生的ADR以及ADR發(fā)生的影響因素（機(jī)體、藥品、給藥方法、藥物相互作用等），不能對(duì)藥物的安全性進(jìn)行全面評(píng)估。藥品上市后在廣大人群中應(yīng)用的有效率、長(zhǎng)期效應(yīng)、劑量和療程、新的適應(yīng)證以及影響藥品療效的因素（治療方案、患者年齡、生理狀況、合并用藥等）也都是上市前研究所未能解決的。以上這些都是中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵性問(wèn)題，必須通過(guò)開(kāi)展中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)研究來(lái)進(jìn)一步完善。

表3 ADR/ADE臨床表現(xiàn)情況匯總分布

續(xù)表

表4 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間匯總分布

3.2 建立和完善中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)

隨著中藥注射劑ADR報(bào)告日益增多，衛(wèi)生部和SFDA也加大懲戒力度，屢次叫停中藥注射劑。從2006年6月暫停魚(yú)腥草注射液的銷售使用后，又先后叫停刺五加、雙黃連和茵梔黃等注射液，說(shuō)明我國(guó)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度在保障公眾安全用藥方面起到了積極的作用；另一方面也說(shuō)明有必要進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的力度，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、記錄、分析、治療及報(bào)告臨床出現(xiàn)的中藥注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)，政府有關(guān)部門為此出臺(tái)了一系列管理辦法和措施。早在2006年初，提出了《應(yīng)當(dāng)重視中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)》的提案。2007年12月、2008年8月、2008年12月及2009年1月先后發(fā)布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》、《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求執(zhí)行細(xì)則》、《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》和附件《中藥注射劑臨床使用基本原則》，以及《關(guān)于開(kāi)展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》和附件《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作方案》等[15-17]。中藥注射劑的安全性再評(píng)價(jià)應(yīng)結(jié)合中藥注射劑的生產(chǎn)工藝、處方核查、評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，從處方的合理性、工藝的科學(xué)性、質(zhì)量的可控性、說(shuō)明書(shū)的規(guī)范性等方面，對(duì)中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行綜合分析，作出科學(xué)的評(píng)價(jià)，并采取必要的措施，包括補(bǔ)充有關(guān)資料，修改說(shuō)明書(shū)，限制使用，暫停使用以及撤銷生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)等。凡處方不合理，工藝不科學(xué)，及有嚴(yán)重不良反應(yīng)的品種應(yīng)依法采取堅(jiān)決措施。中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)是一個(gè)系統(tǒng)工程，不僅限于安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)，還應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等制定各種評(píng)價(jià)指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)方法，建立和完善中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)制度。

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鄺俊健，男，在讀碩士，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：89570353@qq.com

作者簡(jiǎn)介：梁偉坤，女，主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。

Investigation on the Adverse Drug Reactions and Adverse Events of 18 Traditional Chinese Medical Injections by Data Analysis

Liang Weikun1,Kuang Junjian2(1 The Third People’s Hospital of Wuzhou,Guangxi Wuzhou 543002,China；2 Department of Pharmacy,Wuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine)

ABSTRACTObjective:To investigate the adverse drug reactions(ADR)and adverse events(ADE)of 18 traditional Chinese medical injections(TCM)by data analysis.To retrieve basic ADR information and research trends related to TCM and to provide evidence for the rational use of TCM,pharmacovigilance and risk management.Methods:To analize the retrieved ADR/ADE of 18 TCMs in Chinese Journals.Results:Among 5 816 cases of ADR/ADE involved in the 18 TCMs,most ADRs/ADEs were related to Ciwujia,Shenmai,Yinzhihuang injections(each of the three injections has more than 900 ADRs,accounting for 74.95%of the tota1).The Ministry of Health and the State Food and Drug Administration(SFDA)have taken measures for the supervision.The four kinds of TCMs(Shuanghuanglian,Ciwujia,Yuxingcao,and Yinzhihuang injections)which were the top 4 reported ADRs/ADEs in literatures were removed from market or suspended for production by part of manufacturers.5 816 cases of ADRs/ADEs were mostly occur in the age groups of over 40.They usually occurred in the first 30 minutes after taking the drug.The main ADRs reflected as allergic reactions(74.15%).The mortality rate is 0.17%.Conclusion:It is necessary to pay more attention to the ADR,and enforce safety reevaluation of TCM and to promote the clinical rational use.

KEY WORDSTraditional Chinese Medical Injections（TCM）；Adverse Drug Reactions（ADRs）/Adverse Drug Events（ADEs）