林立敏 胡盈瑩 林琴

（福州市傳染病醫(yī)院藥劑科，福建 福州 350025）

我院2008-2010年乙型肝炎抗病毒藥物應(yīng)用分析

林立敏 胡盈瑩 林琴

（福州市傳染病醫(yī)院藥劑科，福建 福州 350025）

目的：了解我院2008-2010年乙型肝炎抗病毒藥物使用情況，分析用藥趨勢。 方法：對我院2008-2010年乙肝抗病毒藥物的銷售金額、用藥頻度（DDDs）等進(jìn)行統(tǒng)計、分析。結(jié)果：核苷類似物的銷售金額逐年增加，干擾素類逐年減少；三年間阿德福韋酯的銷售金額、DDDs排名第一或第二位，且日用藥金額（DDC）最低；恩替卡韋僅次于阿德福韋酯，DDC值是核苷類似物中最高；拉米夫定的銷售金額、DDDs在三年間沒有明顯變化；替比夫定占抗乙肝病毒藥物年銷售金額構(gòu)成比均低于14.3%，DDDs為4種核苷類似物中最低。結(jié)論：核苷類似物在乙肝抗病毒藥物臨床使用中占絕對優(yōu)勢；臨床醫(yī)師更傾向于選擇阿德福韋酯用于抗乙肝病毒的治療；對于長療程的核苷類似物，除了要關(guān)注藥物的療效、監(jiān)測乙肝病毒耐藥性，還要長期隨訪病人、監(jiān)測線粒體毒性相關(guān)的不良反應(yīng)。

抗病毒藥物；用藥頻度；核苷類似物；干擾素；線粒體毒性

慢性乙型肝炎是嚴(yán)重威脅人類健康的一類重大疾病，乙肝抗病毒治療是乙肝治療的核心內(nèi)容，我國在2010年12月對《慢性乙型肝炎防治指南》[1]進(jìn)行更新，進(jìn)一步明確了：“抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療?！蹦壳芭R床應(yīng)用有效的乙肝抗病毒藥物包括核苷類似物和干擾素兩大類，我國已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的干擾素有普通干擾素α(2a，2b和1b）和聚乙二醇化干擾素α（2a和2b）；已應(yīng)用于臨床的抗乙肝病毒（HBV）核苷（酸）類似物藥物有5種，我國已上市4種，分別是拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯。我院是一所以治療肝病為主的三級甲等傳染病?？漆t(yī)院，本研究對我院2008-2010年兩大類抗HBV藥物使用情況進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計、分析，旨在了解藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀，分析用藥特點及發(fā)展趨勢，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

利用我院網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)提取2008-2010年全院抗HBV藥物的用藥品種、用藥數(shù)量和用藥金額進(jìn)行統(tǒng)計及排序。根據(jù)《新編藥物學(xué)》（第16版，未收載藥品以藥品說明書為準(zhǔn)），并結(jié)合臨床用藥習(xí)慣確定各藥物的限定日劑量（DDD）。用藥頻度（DDDs）＝藥品的年用量/藥品的DDD值，DDDs值可客觀地反映該藥的使用頻率，其值越大，說明此藥的使用頻率越高，反之，使用頻率越低。日用藥金額（DDC）＝某藥的年銷售金額/DDDs，表示患者應(yīng)用該藥的平均日費(fèi)用，DDC越大，說明患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重[2]。排序比＝某藥品銷售金額排序/DDDs排序。排序比可在一定程度上反映銷售金額與用藥人數(shù)/次的同步性，比值接近1或等于1，表明同步性良好；比值＜1，表明藥品價位較高；比值＞1，則表明價位較低。同一通用名不同商品名的藥品合并計算。

2 結(jié)果

我院2008-2010年抗HBV藥物銷售金額的比例見表1；各類抗HBV藥物銷售金額及構(gòu)成比見表2；各年度抗HBV藥物銷售金額排序、DDDs、排序比、DDC見表3。

表1 我院2008-2010年抗HBV藥物銷售金額占西藥總金額的百分比

表2 我院2008-2010年抗HBV藥物銷售金額及構(gòu)成比

表3 我院2008-2010年抗HBV藥物DDDs、排序比及其DDC

3 討論

慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。目前臨床應(yīng)用有效的抗HBV藥物包括核苷類似物和干擾素兩大類，表1顯示我院2008-2010年核苷類似物的銷售金額逐年增加，2009年比2008年銷售金額增加9.28%，2010年比2009年增加37.25%，但核苷類似物占西藥總金額的構(gòu)成比逐年減少，這與我院擴(kuò)大收治對象、增加經(jīng)營規(guī)模有關(guān)；干擾素的銷售金額呈現(xiàn)逐年減少的現(xiàn)象，2009年比 2008年銷售金額減少 1.25%，2010年比2009年減少1.09%?？梢娫谝倚透窝卓共《局委熤?，醫(yī)師更傾向使用核苷類似物，這可能是由于干擾素治療費(fèi)用高，且流感樣癥狀、外周血細(xì)胞減少、精神異常、自身免疫性疾病等不良反應(yīng)多，需注射治療導(dǎo)致患者依從性較差等原因，在一定程度上限制了其使用，并且干擾素對失代償期肝硬化患者是絕對的禁忌證，還要求患者治療時丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN。干擾素類藥物的優(yōu)勢在于其e抗原轉(zhuǎn)換率較高，有可能使HBsAg轉(zhuǎn)陰，且療程有限，療效較持久，不發(fā)生病毒耐藥，兼有抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用。核苷類似物對HBV抑制率較高、適應(yīng)證較廣，但對e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療程長且不確定，不易停藥，長期應(yīng)用易出現(xiàn)HBV的耐藥變異而失去療效。因此，要針對不同的病人權(quán)衡利弊選擇干擾素類藥物或核苷類似物，研究指出對于e抗原陽性的病人，治療前HBV DNA的水平、HBV基因型、ALT、性別都是預(yù)測其對干擾素是否應(yīng)答的重要因素[3]。經(jīng)過預(yù)測評價認(rèn)為對干擾素會有良好應(yīng)答的病人推薦使用干擾素，因為干擾素治療的潛在優(yōu)勢是可以抵消其費(fèi)用高和不良反應(yīng)多的缺陷；而對于經(jīng)過預(yù)測評價認(rèn)為對干擾素不應(yīng)答的病人將給予核苷類似物的治療，但療程長且不確定以及長期使用帶來的病毒耐藥和不良反應(yīng)是要考慮的。

表2 和表3顯示三年間阿德福韋酯的銷售金額占據(jù)抗HBV藥物排名的第一或第二位，DDDs連續(xù)三年排名占第一位，其銷售金額和DDDs同步性較好，且本藥在我院抗HBV的6種藥物中DDC最低，反映出臨床醫(yī)師對該藥選擇的傾向性高。阿德福韋酯是活性藥物阿德福韋的前藥，臨床上推薦其聯(lián)合拉米夫定治療對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，對于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，但長期阿德福韋酯的治療帶來兩個主要副作用——劑量依賴的可逆性腎毒性和病毒耐藥性，應(yīng)該引起關(guān)注。e抗原陰性和e抗原陽性的患者服用阿德福韋酯五年會有3%和8%出現(xiàn)血清肌酐的輕度升高（血肌酐≥0.5 mg/dL）[4-5]，阿德福韋酯誘導(dǎo)腎毒性的機(jī)制可能與多藥耐藥蛋白4的改變、腎小管上皮細(xì)胞線粒體DNA的損傷相關(guān)[6]，對于那些有腎功能損害的HBV患者最好要適當(dāng)調(diào)整給藥劑量或給藥間隔，以減少腎毒性的發(fā)生；臨床觀察發(fā)現(xiàn)開始阿德福韋酯治療4至12個月時有些病人就會出現(xiàn)腎毒性，主要表現(xiàn)為血肌酐的輕微升高和血清磷酸鹽的降低，因此對阿德福韋酯長期治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測血肌酐和血清磷酸鹽水平，當(dāng)血肌酐大于0.5 mg/dL或血清磷酸鹽小于3.0 mg/dL時要及時調(diào)整給藥劑量。阿德福韋酯治療5年會有28%的患者出現(xiàn)阿德福韋酯的耐藥[4-5]，拉米夫定耐藥的患者比一開始就服用阿德福韋酯的病人更容易產(chǎn)生阿德福韋酯耐藥。對于人類免疫缺陷病毒（HIV）和HBV混合感染的病人也要慎重使用阿德福韋酯，因為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物劑量不足時容易誘導(dǎo)HIV的耐藥株?？梢婇L期隨訪病人研究阿德福韋酯相關(guān)性不良反應(yīng)是我院臨床藥師監(jiān)測藥品不良反應(yīng)的一項重要工作。

恩替卡韋具有很強(qiáng)的抗HBV作用，對HBV DNA復(fù)制的開始、逆轉(zhuǎn)錄和DNA正鏈合成等三個階段具有抑制作用，它是目前核苷類似物中抗病毒作用最強(qiáng)，耐藥性最低的藥物，其耐藥屏障高，一般需要3個位點同時突變才會產(chǎn)生耐藥。正因為本藥的強(qiáng)效低耐藥特點，常是初治患者的首選藥物，我院三年間恩替卡韋的銷售金額占據(jù)抗HBV藥物排名的第一或第二位，僅次于阿德福韋酯；DDDs三年排名占據(jù)第二位或第三位，但其DDC值是核苷類似物中最高的，由于核苷類似物應(yīng)用需長期服藥，且不能隨意停藥的特殊性，限制了部分經(jīng)濟(jì)困難患者的應(yīng)用。現(xiàn)有的資料顯示，恩替卡韋治療5年的患者未觀察到線粒體毒性或其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)[7]，細(xì)胞培養(yǎng)實驗也證實恩替卡韋不會誘導(dǎo)線粒體毒性，當(dāng)與拉米夫定、阿德福韋酯合用時也沒有增加線粒體毒性的發(fā)生率[8]。但是，對于拉米夫定耐藥的患者，長期使用恩替卡韋（每日1.0 mg）會增加恩替卡韋耐藥株的產(chǎn)生，病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯高于初治患者[9]，因此我國目前也不提倡對拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0 mg的治療方案，監(jiān)測恩替卡韋長期治療的安全性和療效還是有必要的。對于有腎功能損害的患者，有專家建議減少恩替卡韋的用量或是增加給藥間隔，而對于HIV和HBV合并感染的患者不推薦使用恩替卡韋，主要是擔(dān)心會產(chǎn)生HIV耐藥株。

拉米夫定是第一個用于HBV的抗病毒治療的口服核苷類似物，但該藥易產(chǎn)生耐藥性，即導(dǎo)致HBV的酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD）變異，且隨著治療時間的延長變異發(fā)生率增高。三年間拉米夫定的銷售金額占據(jù)抗HBV藥物排名的第三或第四位，DDDs排名占據(jù)第二位或第三位，相繼上市耐藥率低的核苷類似物的使用是限制拉米夫定用量的主要因素，但拉米夫定的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑，DDC值在4種核苷類似物中僅次于阿德福韋酯，故仍是一些經(jīng)濟(jì)困難患者的選擇。替比夫定是第四個批準(zhǔn)上市的核苷類似物，其優(yōu)點是有很強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制的活性，對HBeAg陽性病人可以加速HBeAg血清轉(zhuǎn)換，停藥后持久應(yīng)答率較高，是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）唯一認(rèn)可的妊娠B類藥物。但隨著臨床的廣泛應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，替比夫定使用2年會有12.9%的患者出現(xiàn)肌酸激酶（CK）高于正常水平7倍[10]，有17%替比夫定聯(lián)合聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的外周神經(jīng)肌肉疾病[1]，我院患者在服用該藥過程中也出現(xiàn)多例CK升高的不良反應(yīng)。由表2和表3可見，三年來替比夫定的銷售金額構(gòu)成比都低于14.3%，DDDs排名是4種核苷類似物中最低的，可能與我院臨床醫(yī)師在選擇用藥時考慮該藥所致的線粒體毒性不良反應(yīng)有關(guān)。建議臨床在用藥中密切監(jiān)測CK或乳酸脫氫酶，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

目前治療乙肝的干擾素有兩種：即α-干擾素和PEG-IFN，由于PEG-IFN在血液中濃度穩(wěn)定，維持時間長，每周只需注射一次，使用較方便，且不良反應(yīng)較α-干擾素低，因此美國和歐洲肝病學(xué)會制訂的《慢性乙型肝炎診治指南》或《慢性乙型肝炎診治流程》均建議用PEG-IFN取代α-干擾素，以解決α-干擾素在血液中濃度不穩(wěn)定、每周需多次注射、不良反應(yīng)發(fā)生率較高和療效不及PEG-IFN等缺點，目前已成為國際上應(yīng)用干擾素治療乙肝的發(fā)展趨勢。從表3看出，普通干擾素的DDDs值都大于PEG-IFN，還是有一部分患者選擇普通干擾素，可能與普通干擾素屬于醫(yī)保品種，而PEG-IFN是進(jìn)口藥物，價格較昂貴，從而限制了PEG-IFN的臨床使用。如果能開發(fā)國產(chǎn)PEG-IFN，使治療費(fèi)用下降，就能充分發(fā)揮干擾素的優(yōu)勢，讓更多的干擾素適應(yīng)證患者獲得有效的抗乙肝治療。

可見，抗HBV藥物的臨床選擇除了要個體化給藥，關(guān)注藥物的療效，還要定期監(jiān)測，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其對于長療程的核苷類似物更是要長期隨訪病人、監(jiān)測線粒體毒性相關(guān)的不良反應(yīng)。

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Analysis on the Application of Antiviral Drugs for Hepatitis B in Hospital from 2008 to 2010

Lin Limin，Hu Yingying，Lin Qin（Pharmacy Department of Fuzhou Municipal Hospital of Infectious Diseases，F(xiàn)ujian Fuzhou 350025，China)

Objective:To investigate the application of antiviral drugs for hepatitis B in our hospital from 2008 to 2010 and to analyze the tendency of drug use.Methods:The total sales amount and DDDs of the antiviral drugs for hepatitis B in our hospital from 2008 to 2010 were analyzed statistically.Results:In those three years，the sales amount of nucleoside analogues increased but interferons decreased annually，adefovir and DDDs ranked the first or the second with the lowest DDC，entecavir ranked next with highest DDC.The sales amount of lamivudine and DDDs did not change significantly.The telbivudine’s constituent ratio of sales amount per year of antiviral drugs for hepatitis B was lower than 14.3%with the lowest DDDs among the four kinds of nucleoside analogues.Conclusion:Nucleoside analogues took the dominant place in clinical use among the antiviral drugs for hepatitis B，but clinical physicians preferred to use adefovir for the treatment of hepatitis B virus.For the long course of nucleoside analogues，attention should be paid to not only the drug therapeutic effect but also the drug tolerance，and the adverse reactions related to mitochondria toxicity should be monitored.

Antiviral Drugs；DDDs；Nucleoside Analogues；Interferon；Mitochondria Toxicity

2011-07-12）

林立敏，男，主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。

胡盈瑩，女，博士，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、藥理學(xué)。通訊作者E-mail：celiahyy@126.com