王繼輝魏欽令程敏鋒韓自力

·論 著·

喹硫平輔助治療療效欠佳的廣泛性焦慮癥

王繼輝*魏欽令*程敏鋒*韓自力*

目的 了解喹硫平片對療效欠佳的廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder，GAD）的增效作用。方法 50例療效欠佳的門診GAD患者按就診的奇偶數(shù)分為研究組（25例）和對照組（25例）。在繼續(xù)使用原抗焦慮藥物的基礎(chǔ)上，研究組合并使用喹硫平片50～200 mg／d 6周。在基線及治療后2、4、6周末評定漢密頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、臨床總體印象－嚴重度評分（clinical global impression-severity of illness，CGI-S）、匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep qality index，PSQI）、治療過程出現(xiàn)癥狀量表（treatment emergent symptom scale，TESS）。比較兩組療效和副反應的差異。結(jié)果 第2周末，研究組CGI-S評分開始低于對照組（P＜0.05）；第4、6周末，研究組HAMA、CGI-S、PSQI評分均低于對照組（P＜0.05）。第6周末，研究組有效率高于對照組（80%vs 44%，P＜0.01）。研究組頭暈／頭昏的發(fā)生率高于對照組（28%vs 4%，P＜0.05），失眠的發(fā)生率低于對照組（4%vs 28%，P＜0.05）。結(jié)論 喹硫平片對療效欠佳的GAD患者具有增效作用，總體副作用較輕，但治療初期頭暈／頭昏的副作用需要關(guān)注。

喹硫平 廣泛性焦慮癥 難治性

廣泛性焦慮癥是一種終身患病率高達5%的常見精神障礙，經(jīng)過規(guī)范藥物治療1年，其有效率只有40%～70%，治愈率只有20%～47%［1］。非典型抗精神病藥物喹硫平具有去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）再攝取抑制劑的作用、5-羥色胺（5-serotonin，5-HT）1A受體部分激動作用，同時可阻斷多巴胺1和多巴胺2受體，理論上具有抗焦慮作用［2］。但在其療效和安全性未得到充分論證之前，建議僅做為GAD患者經(jīng)過一線藥物治療無效時的增效治療［3］。既往關(guān)于喹硫平增效治療的研究結(jié)果并不一致，可能和未設(shè)置對照組［4］、入組標準不同［4－5］、藥物劑量偏?。?］有關(guān)。本研究選擇經(jīng)過一線抗焦慮藥物治療而療效欠佳的病例，合并使用喹硫平，以原抗焦慮藥物為對照組，觀察喹硫平是否有增效作用。

1 對象和方法

1.1 研究對象 來自2010年3～11月中山大學附屬第三醫(yī)院心理科門診的GAD患者。入組標準：①符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）GAD診斷標準；②經(jīng)過至少6周的選擇性5-HT再攝取抑制劑 （selective-serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）或5-HT和NE再攝取雙重抑制劑（selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SSNRIs）治療，漢密頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）總分≥14分，并且臨床總體印象－嚴重度評分（clinical global impression-severity of illness，CGI-S）≥4分。排除標準：①合并嚴重軀體疾病，以及精神分裂癥、情感障礙、腦器質(zhì)性精神障礙等重性精神障礙；②藥物、酒精或其他物質(zhì)依賴史；③妊娠或哺乳期婦女；④嚴重自殺觀念；⑤本試驗藥物過敏史；⑥正在接受系統(tǒng)的心理治療。共50例，按照就診順序的奇偶數(shù)，分為兩組。研究組：25例，男10例，女15例；年齡22歲 ～57歲，平均（34.3±14.6）歲；病程（9.2±3.3）個月。對照組：25例，男9例，女16例；年齡20歲 ～54歲，平均（32.7±16.1）歲；病程（8.7±2.3）個月。兩組的年齡 （t＝0.51，P＝0.61）、性別構(gòu)成 （χ2＝0.09，P＝0.77）、病程（t＝0.47，P＝0.64）的差異無統(tǒng)計學意義。研究組入組前6周用藥為：帕羅西汀 （商品名：賽樂特）9例，劑量（27.8±8.3）mg／d；舍曲林（商品名：左洛復）7例，劑量（164.3± 39.8）mg／d；文拉法辛（商品名：怡諾思）9例，劑量（183.3± 39.5）mg／d。對照組用藥為：帕羅西汀8例，劑量（28.8±8.3）mg／d；舍曲林9例，劑量（155.6±39.1）mg／d；文拉法辛8例，劑量（178.1±38.8）mg／d。兩組所使用抗焦慮藥物的種類（χ2＝0.37，P＝0.83）和劑量（帕羅西汀：t＝0.24，P＝0.81；舍曲林：t＝0.45，P＝0.66；文拉法辛：t＝0.27，P＝0.79）之間的差異無統(tǒng)計學意義。兩組各有11例、8例患者在入組前合并使用苯二氮卓類藥物，均要求在入組后3 d內(nèi)逐漸停用。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組繼續(xù)使用原抗焦慮藥物；研究組加用喹硫平片（商品名：思瑞康），50 mg，qn開始，2周內(nèi)根據(jù)病情逐漸加量，最大量200 mg，qn。所有受試者，若出現(xiàn)嚴重睡眠障礙，可合并唑吡坦10 mg，qn，時間不超過2周。

1.2.2 療效和安全性觀察 在基線、治療后第2、4和6周末，由兩位經(jīng)過訓練的評定員獨立評估，最后取其平均值，以HAMA、CGI-S評定療效，HAMA總分≤7分為臨床痊愈；HAMA減分率≥50%或者CGI-SI＜3分為有效。減分率＝（基線總分－治療后總分）／基線總分。同時采用匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep qality index，PSQI）評定睡眠質(zhì)量。用治療過程出現(xiàn)癥狀量表 （treatment emergent symptom scale，TESS）評價藥物治療副作用，TESS各條目≥2分者確定為有此條目不良反應。在基線和6周末進行血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化和心電圖檢查。

1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 16.0進行統(tǒng)計分析，定量資料采用±s描述。治療前后定量資料比較采用重復測量的方差分析，各時點兩組間定量資料比較采用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗（樣本含量小于40時用確切概率法）。對脫落病例采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法估計。檢驗水準α＝0.05。雙側(cè)檢驗。

表1 兩組HAMA、CGI-S、PSQI評分比較±s

表1 兩組HAMA、CGI-S、PSQI評分比較±s

1）與對照組比較，經(jīng)Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗，P＜0.05

HAMA CGI-S PSQI n組別研究組對照組25 25基線17.88±4.85 18.04±3.71 2周末14.44±4.15 15.48±3.62 4周末10.64±4.381）14.28±3.85 6周末8.92±4.551）12.08±3.40基線4.00±1.00 4.04±0.74 2周末3.16±1.251）3.88±0.93 4周末2.48±1.451）3.36±1.19 6周末1.84±1.521）2.84±1.43基線12.92±4.51 12.28±4.22 2周末7.20±4.03 8.16±4.53 4周末4.04±3.191）7.84±4.77 6周末3.24±2.741）6.24±3.82

表2 兩組TESS副反應發(fā)生率比較n（%）

2 結(jié)果

2.1 脫落情況 研究組5例脫落，原因為：療效不佳1例，頭暈和嗜睡副作用各2例；對照組4例脫落，原因為：療效不佳3例，失眠副作用1例。兩組間脫落原因的差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝2.72，P＞0.05）。

2.2 用藥及合并用藥情況 研究組合并使用喹硫平劑量為50 mg～200 mg，qn，平均（75.0±46.4）mg，qn。研究組和對照組各有1例、8例患者合并應用唑吡坦，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝6.64，P＜0.05）。

2.3 兩組療效比較 重復測量方差分析顯示，HAMA評分的時間主效應和分組主效應均有統(tǒng)計學意義 （F＝161.37，P＜0.01；F＝5.34，P＜0.05），分組因素和時間因素存在交互效應（F＝10.59，P＜0.01）；CGI-S評分的時間主效應和分組主效應均有統(tǒng)計學意義（F＝69.56，P＜0.01；F＝4.96，P＜0.05），分組因素和時間因素存在交互效應（F＝6.03，P＜0.01）；PSQI評分的時間主效應和分組主效應有統(tǒng)計學意義 （F＝118.95，P＜0.01；F＝5.09，P＜0.05），分組因素和時間因素存在交互效應（F＝10.03，P＜0.01）。結(jié)果表明兩組HAMA、CGI-S、PSQI評分存在差異，且都隨著治療有下降趨勢。

基線時，兩組之間各量表評分的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；2周末，研究組僅CGI-S評分低于對照組（Z＝2.20，P＜0.05）；4周末和6周末時研究組HAMA、CGI-S、PSQI評分均低于對照組 （4周未：Z值分別為2.86、2.21、2.87，6周未：Z值分別為2.53、2.59、2.89，P均小于0.05）。見表1。6周末，研究組有效率高于對照組（80%vs 44%，χ2＝6.88，P＜0.01），但兩組痊愈率無明顯差異（44%vs 24%，χ2＝2.23，P＞0.05）。

2.4 兩組的副反應比較 經(jīng)TESS量表評估，所有副反應嚴重程度均在中度或以下，且多數(shù)出現(xiàn)在2周內(nèi)。研究組和對照組藥物副作用發(fā)生率分別為76%（19／25）、64%（16／25），差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.86，P＞0.05）。研究組頭暈／頭昏的副作用高于對照組（χ2＝5.36，P＜0.05），對照組失眠的副作用高于研究組（χ2＝5.36，P＜0.05）；其余副作用的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

3 討論

目前對于GAD患者“療效不佳、難治性”的定義，沒有統(tǒng)一的標準，不同的研究采取不同的入組標準，可能導致不同的結(jié)果。本研究參照既往類似研究制定相對適中的入組標準［7］，選取經(jīng)過6周SSRIs或SSNRIs類藥物治療后仍有中度或以上嚴重程度 （HAMA總分≥14分且CGI-S≥4分）的GAD患者，以SSRIS和 SSNRIs類藥物合并喹硫平治療。結(jié)果顯示，兩組HAMA、CGI-S、PSQI評分存在差異且都隨著治療有下降趨勢，第4、6周末研究組HAMA總分、CGI-S評分低于對照組，第6周末研究組的有效率高于對照組，提示合并治療的療效優(yōu)于繼續(xù)單藥治療。Katzman等［4］針對經(jīng)過8周抗焦慮藥物治療后CGI-S分≥5且HAMA總分≥20的401例GAD患者，合并喹硫平治療，結(jié)果顯示合并治療能夠顯著改善患者的焦慮情緒、睡眠和生活質(zhì)量。而Simon等［5］針對經(jīng)過10周帕羅西汀治療后HAMA總分≥7的22例GAD患者，合并使用喹硫平治療，結(jié)果顯示合并治療和單藥治療療效相當。研究結(jié)果不一致的原因，可能和入組者病情嚴重程度差異、病例數(shù)偏小有關(guān)。總的來說，本研究結(jié)果支持合并小劑量喹硫平具有抗焦慮的增效作用。

在安全性方面，本研究顯示研究組副作用發(fā)生率和對照組相近，治療期間未出現(xiàn)嚴重副作用。常見的副作用為頭暈、嗜睡、便秘、口干等，和文獻［2，4］結(jié)果相近。頭暈主要出現(xiàn)在2周內(nèi)，隨著治療的繼續(xù)逐漸減輕，因此在前2周內(nèi)需要關(guān)注。失眠是焦慮癥的常見、核心癥狀，本研究中，前2周內(nèi)兩組對睡眠質(zhì)量的影響無顯著差異，但對照組合并使用催眠藥物明顯高于研究組。2周后，均停用催眠藥物，則發(fā)現(xiàn)研究組睡眠質(zhì)量改善明顯優(yōu)于對照組，可能正和喹硫平抗組胺H1受體作用而引起的鎮(zhèn)靜、嗜睡的機制有關(guān)。

總之，本研究顯示，喹硫平對于經(jīng)過一線抗焦慮藥物治療后療效欠佳的GAD患者具有增效作用，且安全性良好，可作為難治性焦慮障礙治療的一種選擇。本研究的局限在于樣本量偏小，喹硫平?jīng)]有固定劑量，不能體現(xiàn)出不同劑量下的療效區(qū)別。另外本研究隨訪時間較短，不能明確長期治療的療效和安全性。

［1］Pollack MH，Otto MW，Roy-byrne PP，et al.Novel treatment approaches for refractory anxiety disorders［J］.Depress Anxiety，2008，25（6）：467－476.

［2］Baune BT.New developments in the management of major depressive disorder and generalized anxiety disorder：role of quetiapine［J］.Neuropsychiatr Dis Treat，2008，4（6）：1181-1191.

［3］Davidson JR，F(xiàn)eltner DE，Dugar A.Management of generalized anxiety disorder in primary care： identifying the challenges and unmet needs［J］.Prim Care Companion J Clin Psychiatry，2010，12（2）.

［4］Katzman MA，Vermani M，Jacobs L，et al.Quetiapine as an adjunctive pharmacotherapy for the treatment of non-remitting generalized anxiety disorder：a flexible-dose，open-label pilot trial［J］.J Anxiety Disord，2008，22（8）：1480－1486.

［5］Simon NM，Connor KM，LeBeau RT，et al.Quetiapine augmentation of paroxetine CR for the treatment of refractory generalized anxiety disorder：preliminary findings［J］.Psychopharmacology（Berl），2008，197（4）：675－681.

［6］ 張虹，梁宏光，雍生滿.米氮平合并小劑量喹硫平治療廣泛焦慮癥對照研究［J］.醫(yī)學信息，2010，23（10）：54－55.

［7］Pandina GJ，Canuso CM，Turkoz I，et al.Adjunctive risperidone in the treatment of generalized anxiety disorder： a double-blind， prospective， placebo-controlled， randomized trial［J］.Psychopharmacol Bull，2007，40（3）：41－57.

（責任編輯：曹莉萍）

R749.7＋2

A

2011－03－13）

* 中山大學附屬第三醫(yī)院（廣州 510630）