申建勇

（河南工業(yè)大學(xué) 體育部，河南 鄭州 450052）

對基因芯片技術(shù)應(yīng)用于藥物興奮劑的倫理思考與對策

申建勇

（河南工業(yè)大學(xué) 體育部，河南 鄭州 450052）

基因芯片技術(shù)不僅可以加快藥物興奮劑篩選靶標的發(fā)現(xiàn)，而且可以成為興奮劑設(shè)計、測試的重要技術(shù)手段。對基因芯片技術(shù)所表現(xiàn)出的“雙刃性”，以及新的藥物興奮劑的發(fā)明可能產(chǎn)生的加速之勢，我們應(yīng)保持高度的警惕性。在加快包括基因芯片技術(shù)在內(nèi)的新的反興奮劑檢測技術(shù)研究的同時，促進倫理教育的發(fā)展，加強體育科技倫理的規(guī)范和應(yīng)用研究是目前亟待解決的課題。

基因芯片技術(shù)；興奮劑；體育倫理

基因芯片技術(shù)出現(xiàn)于20世紀90年代，它以高度的并行性、多樣性、微型化和自動化等特點成為醫(yī)藥研究領(lǐng)域的重要技術(shù)手段。在新藥開發(fā)中，基因芯片技術(shù)主要用于發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)基因或致病新基因作為藥物篩選的靶標。這些靶標同時也是新藥設(shè)計的重要作用靶點?；蛐酒夹g(shù)還可以用于藥物有效成分的篩選、新藥療效的臨床對比試驗、進行藥物作用機制的研究、進行藥物毒理學(xué)研究、實施藥物基因組學(xué)的個體化治療等［1］。傳統(tǒng)的藥物篩選模型是從整體動物、器官和組織水平獲得具有生物活性的先導(dǎo)化合物，而現(xiàn)代藥物篩選策略已經(jīng)轉(zhuǎn)移到基因—受體—藥物的細胞和分子水平?；蛐酒夹g(shù)加快了藥物作用靶點的發(fā)現(xiàn)和對先導(dǎo)化合物的篩選，加速了新藥設(shè)計的進程。由于醫(yī)藥研究與藥物興奮劑研究在藥物基因組學(xué)中有著相同的機理，因此，基因芯片技術(shù)也為新的藥物興奮劑的研究提供了更為先進的技術(shù)平臺。2003年發(fā)現(xiàn)的美國BALCO實驗室研制的興奮劑THG和2008年正式列入禁用名單的EPO、hGH等，都是在制藥技術(shù)不斷發(fā)展的過程中產(chǎn)生的，對此我們應(yīng)保持高度的警惕性。

一、基因芯片技術(shù)在新的藥物興奮劑研制中的作用

（一）基因芯片技術(shù)應(yīng)用于新的藥物興奮劑作用靶點的發(fā)現(xiàn)

尋找與某項運動具有緊密關(guān)系的基因作為興奮劑篩選的靶標是設(shè)計新的藥物興奮劑的重要步驟，同時這個或這組運動基因也將成為新的藥物興奮劑的作用靶點。如果利用傳統(tǒng)的分析方法，一次只能研究一個基因的表達情況，在人類近3萬個基因中找出作為新的藥物興奮劑作用的靶點幾乎難以實現(xiàn)。20世紀90年代，隨著人類基因圖譜的繪制完成，基因組學(xué)的研究開始由結(jié)構(gòu)基因組學(xué)轉(zhuǎn)向功能基因組學(xué)的后基因組學(xué)時代。利用基因芯片的基因表達分析技術(shù)，將提取的總mRNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA并雜交到具有不同基因探針的DNA芯片上，就可得到不同基因的表達情況［2］。在研究人類各基因的功能中，人類已逐步發(fā)現(xiàn)了100多個與運動功能有關(guān)的基因［3］，這些基因有可能成為新的藥物興奮劑設(shè)計或篩選的靶標和新的藥物興奮劑作用的靶點。

（二）基因芯片技術(shù)可加速化合物有效成分的篩選和對新設(shè)計的藥物興奮劑的測試過程

興奮劑的研制在確定了運動基因靶標后，運用基因芯片技術(shù)可以對大量的現(xiàn)有化合物、新合成的化合物以及對現(xiàn)有興奮劑結(jié)構(gòu)改造后的有效成分進行篩選，從中找到對某些運動基因具有調(diào)節(jié)作用的先導(dǎo)化合物，或者根據(jù)靶標結(jié)構(gòu)來設(shè)計新的興奮劑的先導(dǎo)化合物。通過臨床試驗，利用基因芯片差異表達技術(shù)，分析先導(dǎo)化合物作用于運動基因前后的差異表達所反映的組織、器官的不同變化，檢測這種興奮劑先導(dǎo)化合物的效能，通過對藥代動力學(xué)和毒性等方面的不斷改善，在分子和細胞學(xué)水平上不斷提高化合物的效能，確定化合物與靶點之間的量效關(guān)系，最終可研制出一系列新的藥物興奮劑。例如THG就是在類固醇類藥物孕三烯酮的基礎(chǔ)上，對其分子結(jié)構(gòu)稍加修飾，但原有的生理效應(yīng)沒有改變，最終產(chǎn)生了在化學(xué)數(shù)據(jù)庫中根本不存在的一個新的分子結(jié)構(gòu)。根據(jù)傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式，通過建立的模型篩選或設(shè)計新藥的先導(dǎo)化合物，效率很低，且工作量大、成本高、時間長，一種新藥的問世需要花費幾十億美元，耗費十幾年時間?；蛐酒夹g(shù)不僅能夠大規(guī)模地篩選興奮劑先導(dǎo)化合物的有效成分，測試新的興奮劑的效能，還可以從基因水平解釋藥物興奮劑的作用機理，為后續(xù)興奮劑的研制提供新的理論基礎(chǔ)。高通量的篩選技術(shù)不僅加速了新的興奮劑的研制速度，同時也節(jié)約了大量開發(fā)成本。

（三）基因芯片技術(shù)可以實現(xiàn)運動員藥物興奮劑使用的個性化

同樣劑量的藥物對不同種群、族群和個體間有時的反應(yīng)會出現(xiàn)差異。這種遺傳學(xué)上存在的差異主要與人體單核苷酸的多態(tài)性（SNP）有關(guān)，人體間DNA序列大概存在0.1%的差異，而這將導(dǎo)致大約300萬個單核苷酸的不同序列。其中藥物應(yīng)答基因的多態(tài)性將可能導(dǎo)致受體與藥物結(jié)合的差異。

傳統(tǒng)的藥物興奮劑設(shè)計思路是根據(jù)運動員的共性研發(fā)的，藥物使用主要依據(jù)動物實驗，以及運動員臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)平均水平來制定。單核苷酸的多態(tài)性導(dǎo)致了運動員間，甚至同一運動員，在不同時間、不同環(huán)境下對同一種興奮劑使用的差異反應(yīng)。隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，利用基因芯片對運動員進行運動基因的單核苷酸多態(tài)性分析，對靶分子基因進行分型，研究藥物吸收、運轉(zhuǎn)、代謝差異的基因特性，以指導(dǎo)運動員選擇最佳的興奮劑品種，以及最合理的劑量，同時實時檢測運動員有關(guān)運動基因表達的變化，使興奮劑的使用及時得到調(diào)整。另外，利用基因芯片技術(shù)研究運動基因可能的變異、突變和多態(tài)性，以個體基因型為基礎(chǔ)，開發(fā)設(shè)計出針對某一運動員個體的興奮劑也將成為可能。

（四）基因芯片技術(shù)有可能降低藥物興奮劑的毒性

藥物的毒副作用主要表現(xiàn)在對體內(nèi)分子的破壞上。在對靶基因控制分泌的蛋白實施干擾的同時，它對其他蛋白的立體結(jié)構(gòu)也加以影響。藥物興奮劑的毒性作用在于其不僅作用于運動基因的靶點，同時也作用于整個身體中分布廣泛的多個靶點，從而可能造成其他組織、器官基因的變異，甚至突變。利用基因芯片技術(shù)可能篩選或設(shè)計出只作用于某運動基因，而對其他基因不產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用的化合物。例如在藥物ACE抑制劑研制中，檢索到了10000多個活性基因和ACE基因片段有關(guān)，然后利用基因芯片分析，最終從10000個蛋白中篩選出了ACE-2，只專一性地作用于心細胞和腎細胞。然后利用蛋白模擬軟件和基因芯片從700多種不同化合物中篩選出了可以阻斷ACE-2作用的候選化合物。這樣ACE-2抑制劑只作用于ACE-2蛋白，藥物的毒副作用大大降低［4］。依照最新的藥物毒理學(xué)研究成果，在興奮劑的研制中，保持應(yīng)有的效能，同時降低某些興奮劑的毒性成為可能。

基因芯片技術(shù)在新的藥物興奮劑研制中的應(yīng)用可能早已不是什么秘密，我們對基因芯片技術(shù)在興奮劑研制中的作用的分析也只是粗略的。但對它的分析和認識不僅可以引起人們的警醒，同時在方法上也許能夠為遏制新的興奮劑的產(chǎn)生提供一點啟示。

二、對基因芯片技術(shù)應(yīng)用于藥物興奮劑研制的倫理思考

（一）基因芯片技術(shù)在體育應(yīng)用中的“雙刃性”

基因芯片技術(shù)在體育研究中的應(yīng)用是廣泛的，目前涉及的領(lǐng)域有運動營養(yǎng)、運動員選材、訓(xùn)練監(jiān)控和技能評定、運動創(chuàng)傷治療、興奮劑檢測等方面。在當今，競技體育處于高端的極限狀態(tài)，以基因芯片技術(shù)為代表的尖端科技為競技體育尋求新的突破帶來了新的光明。當人們對基因芯片技術(shù)正沉浸在無限的遐想中時，和許多科學(xué)技術(shù)所固有的“雙刃性”一樣，基因芯片技術(shù)的負效應(yīng)也將逐漸顯現(xiàn)在我們面前。在促進競技體育發(fā)展的同時，它可能帶來的負面效應(yīng)同樣是不可忽視的，對此我們應(yīng)保持應(yīng)有的警惕性［5］?；蛐酒夹g(shù)的“雙刃性”是由其功利價值和社會價值之間的矛盾沖突所決定的。功利價值在促進競技體育發(fā)展的同時，一旦忽視社會價值的存在，又極易成為阻礙競技體育發(fā)展的力量。隨著現(xiàn)代科技對體育領(lǐng)域的全面滲透，體育科技表現(xiàn)出的功利主義也越加明顯。對基因芯片技術(shù)保持清醒的認識，不是要阻止其在體育中的應(yīng)用，而是為了在尋求保障其不偏離社會價值的前提下，發(fā)揮其應(yīng)有的功利價值。

（二）新的興奮劑的大量涌現(xiàn)將使競技體育面臨嚴重危機

基因芯片技術(shù)將使興奮劑研制速度加快，更新替代種類增多。當一種興奮劑被列入禁用名單并能夠被檢測時，新的可替代興奮劑可在短時間內(nèi)出現(xiàn)。目前，利用基因芯片等技術(shù)研發(fā)促進細胞膜對藥物通透性起作用的一類叫做膜轉(zhuǎn)運蛋白的藥物已取得新的進展［6］。這項研究有可能降低某些興奮劑的傳統(tǒng)服用劑量，而藥物的效能不變。這樣一來一些按濃度和比值來檢測的興奮劑（如睪酮、肽激素類），由于濃度的降低會較容易逃過檢測。由此可以推測，某些膜轉(zhuǎn)運蛋白藥物將有可能成為類似于利尿劑一樣的新型興奮劑。一旦興奮劑的這種“道高一尺，魔高一丈”的循環(huán)周期加速出現(xiàn)，那些使用興奮劑的運動員將會變得更加有恃無恐。興奮劑種類和數(shù)量的快速增加也將使反興奮劑的工作變得不堪重負。

（三）某些新的興奮劑毒性作用的減弱將使競技體育面臨兩難境地

利用基因芯片和現(xiàn)代制藥技術(shù)研制出某些毒性較小的興奮劑，或者對現(xiàn)有興奮劑加以改造，降低其毒性，看起來似乎使人多少感到有些欣慰。其實，它所帶來的問題并不會隨著毒性的降低而減少。雖然這些興奮劑作用于非運動基因的靶點減少了，但它對運動基因靶點的毒性作用卻絲毫沒有降低。對運動基因的過分調(diào)節(jié)或?qū)ζ淇刂频牡鞍走^分干擾，有可能使運動基因發(fā)生病理性變異，甚至突變。不同于藥物對產(chǎn)生疾病基因治療的副作用，興奮劑作用于正?；?，因而毒性是全部的。興奮劑毒性的降低有可能使使用者產(chǎn)生某種程度的心理解脫，而變得更加肆無忌憚。

迫于興奮劑禁用清單不斷增加的壓力，近年，一些毒性不大的興奮劑開始從清單中刪除（如安非他酮、安不定、去氧腎上腺素等）［7］。基因芯片技術(shù)應(yīng)用于興奮劑的研制所導(dǎo)致的興奮劑名單的快速增加，有可能使一些毒性不大的興奮劑被排除在禁用清單之外，但它們作為興奮劑的效能依然存在。更為重要的是，它將使“化學(xué)運動員”變得更加普遍，這將會違背體育的倫理精神。目前，從禁用名單中刪除的興奮劑名稱數(shù)量有限，對反興奮劑工作的影響不大。一旦大量的興奮劑游離在禁用名單之外，對競技體育的倫理沖擊將是巨大的。

三、對策

（一）密切關(guān)注基因芯片技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的最新成果

醫(yī)藥領(lǐng)域研究技術(shù)的重大突破往往意味著興奮劑研究技術(shù)的同步提升。因而應(yīng)關(guān)注基因芯片技術(shù)在醫(yī)藥開發(fā)中的應(yīng)用和藥物基因組學(xué)理論發(fā)展的最新動態(tài)，以用于對新的興奮劑在分子和細胞水平的作用機理研究，為反興奮劑工作及時提供最先進的技術(shù)和理論。同時，應(yīng)跟蹤新藥設(shè)計或新合成化合物的研究進展，對是否存在對運動有關(guān)的基因或蛋白產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用進行及時檢測分析，以評估其是否存在興奮劑效能的可能性。

（二）加快基因芯片技術(shù)在反興奮劑檢測中的應(yīng)用研究

面對即將到來的新的興奮劑的沖擊，必須依靠新的科學(xué)技術(shù)。反興奮劑組織要盡早制定有針對性的興奮劑檢測技術(shù)研究計劃。利用基因芯片所具有的高通量、集成化、并行性和多樣化等特點，結(jié)合蛋白質(zhì)芯片、組織芯片以及微流控芯片等技術(shù)的應(yīng)用，實現(xiàn)檢測技術(shù)在準確、高效、及時、簡單和節(jié)約等方面的重大突破。國際間各興奮劑檢測技術(shù)研究機構(gòu)必須團結(jié)協(xié)作，積極應(yīng)對，才可能最大限度地避免檢測技術(shù)的滯后性。

（三）加強運動營養(yǎng)基因組學(xué)有關(guān)運動營養(yǎng)藥物研究的監(jiān)督

運動營養(yǎng)藥物通過對運動基因結(jié)構(gòu)的修飾，調(diào)節(jié)運動基因的表達，改變運動基因產(chǎn)物的功能而發(fā)揮作用，以達到有針對性地促進運動性疲勞的恢復(fù)和達到營養(yǎng)均衡的最佳狀態(tài)［8］。隨著基因芯片技術(shù)、蛋白質(zhì)芯片技術(shù)的不斷完善，運動營養(yǎng)基因組學(xué)的研究得到了快速發(fā)展。對運動營養(yǎng)藥物的研究我們應(yīng)保持高度的警惕，運動營養(yǎng)藥物一旦超出了恢復(fù)疲勞和營養(yǎng)均衡的界限，過度調(diào)節(jié)運動基因的表達，則有可能成為新的興奮劑。制定營養(yǎng)藥物調(diào)節(jié)運動基因表達的合理閾值將是研究、監(jiān)督的重要工作，以此來防止一些具有興奮劑功能的藥物打著運動營養(yǎng)的旗號而應(yīng)用于運動員。

（四）體育倫理教育要尋求發(fā)展與創(chuàng)新

基因芯片技術(shù)在體育應(yīng)用中所表現(xiàn)的“雙刃性”，歸根結(jié)底是人性“善”、“惡”兩面性的反映?？朔夹g(shù)在體育中的功利主義，依靠的不僅是智力，更重要的還有倫理。體育倫理教育不僅要提高道德意識，也要提高倫理識別能力和倫理應(yīng)用能力。道德意識教育是形而上的倫理教育，在“物質(zhì)”化了的社會，尤其是個人主義和享樂主義盛行的今天，“義”、“利”之間的矛盾顯得尤為突出，強大的物質(zhì)誘惑，常常使道德的價值取向受到扭曲。實現(xiàn)物質(zhì)與精神的和諧，探尋體育價值新的支點，重塑體育的精神家園，這是一個長期、艱苦的工作，是體育倫理教育必須承擔(dān)的責(zé)任。科學(xué)技術(shù)在體育領(lǐng)域的應(yīng)用，從來沒有像今天這樣廣泛。用倫理視角審視、判斷它的功利價值和社會價值，在追求科技“實然”的同時追問倫理的“應(yīng)然”，這不僅需要體育的道德意識，還需要與科技倫理教育的有機結(jié)合。提高對體育倫理的應(yīng)用能力，就必須使體育倫理從純理論的研究走向?qū)嶋H的應(yīng)用，與體育實踐相結(jié)合。只有在實踐中解決體育活動不斷出現(xiàn)的具體倫理問題，才能使體育倫理教育真正具有能動性。

（五）深入體育科技倫理的研究

從基因芯片技術(shù)在體育科技領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用可以看出，隨著現(xiàn)代科技在體育領(lǐng)域的全面滲透，在體育獲得蓬勃發(fā)展的同時，科技與體育倫理之間的矛盾也日益凸顯，傳統(tǒng)體育倫理學(xué)對解決這類矛盾常常顯得無法應(yīng)對。體育倫理學(xué)必須在研究人與人、人與社會之間體育道德關(guān)系的基礎(chǔ)上，更加重視體育與科技、人與體育科技之間的道德研究，使體育倫理由純理論的基礎(chǔ)研究向規(guī)范倫理和應(yīng)用倫理的方向不斷發(fā)展［9］。體育倫理要加強與科技倫理、生命倫理等學(xué)科的研究合作，實現(xiàn)多學(xué)科向體育倫理學(xué)研究的交叉滲透。

[1]連冬生，趙樹進.基因芯片技術(shù)及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用［J].中國藥事，2008，（12）：1097—1104.

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[5]申建勇.基因芯片技術(shù)應(yīng)用于運動員選材的倫理思考[J].北京體育大學(xué)學(xué)報，2010，（5）：66—68.

[6]劉瑤，曾蘇.MDCK-MDR1細胞模型及其在藥物透過研究中的應(yīng)用進展[J].藥學(xué)學(xué)報，2008，（6）：559—564.

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責(zé)任編輯呂學(xué)文

（E－mail：dalishi_sohu＠sohu.com）

G803

A

1007－905X（2011）02－0193－03

2010-11-07

河南省2010年軟科學(xué)研究計劃項目（102400450060）

申建勇（1965— ），男，河南新鄉(xiāng)人，河南工業(yè)大學(xué)體育部副教授。