莊淑梅，趙興揚(yáng)

(1天津醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，天津300070;2天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)

癌因性疲乏(CRF)可與手術(shù)、化療、放療引起的其他不良反應(yīng)相互作用，導(dǎo)致癥狀加重，影響生存和治療。居家運(yùn)動(dòng)是相對(duì)于監(jiān)督指導(dǎo)下的運(yùn)動(dòng)而定義的，它不需要實(shí)驗(yàn)室設(shè)備及專業(yè)人員的監(jiān)測(cè)或監(jiān)督。本研究我們對(duì)出現(xiàn)CRF的癌癥術(shù)后化療患者實(shí)施早期居家有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)并評(píng)價(jià)其效果。

臨床資料:2009年9月～2010年11月已經(jīng)確診為惡性腫瘤術(shù)后欲進(jìn)行化療的患者76例，經(jīng)修訂的Piper疲乏量表測(cè)量顯示具有CRF癥狀，術(shù)后沒(méi)有規(guī)律運(yùn)動(dòng)習(xí)慣。其中男30例、女46例，年齡22～79歲，胃癌12例、結(jié)直腸癌16例、前列腺癌6例、淋巴瘤12例、乳腺癌20例、卵巢癌及子宮癌10例，Ⅰ期8例、Ⅱ期42例、Ⅲ期20例、Ⅳ期6例。

方法:將患者按研究時(shí)間分組，2009年9月～2010年4月入選患者38例為對(duì)照組，2010年5～11月入選患者38例為實(shí)驗(yàn)組。實(shí)驗(yàn)組在醫(yī)院常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上給予居家有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，干預(yù)內(nèi)容包括:①理論講解:在門診向患者及家屬講授CRF的相關(guān)知識(shí)，化療期間的飲食指導(dǎo)及有氧運(yùn)動(dòng)的重要性、益處、方法及注意事項(xiàng)。②制定運(yùn)動(dòng)方案:結(jié)合患者個(gè)人情況，由研究者制定適宜患者的運(yùn)動(dòng)方案，患者回家后自行按照指定的運(yùn)動(dòng)方案執(zhí)行。內(nèi)容包括適合患者的運(yùn)動(dòng)形式、強(qiáng)度、時(shí)間、頻率及相關(guān)注意事項(xiàng);運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為中等強(qiáng)度;運(yùn)動(dòng)形式為步行、上下樓梯或騎自行車等有氧運(yùn)動(dòng);運(yùn)動(dòng)時(shí)間為20～40 min/次，在此期間心率應(yīng)達(dá)到運(yùn)動(dòng)方案的要求;運(yùn)動(dòng)頻率為3～5次/周，持續(xù)6個(gè)月。③記錄有氧運(yùn)動(dòng)日記:指導(dǎo)患者每天記錄有氧運(yùn)動(dòng)形式、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率及主觀感受。④電話督導(dǎo):與患者電話聯(lián)系1～3次/周，對(duì)遇到的問(wèn)題給予解答，督促其運(yùn)動(dòng)并及時(shí)記錄運(yùn)動(dòng)日記，給予適當(dāng)?shù)陌参颗c鼓勵(lì)。⑤門診隨訪:患者每次來(lái)醫(yī)院接受新一周期的化療時(shí)，研究者收集、檢查運(yùn)動(dòng)日記，并與患者討論運(yùn)動(dòng)時(shí)的感受，鼓勵(lì)患者之間交換運(yùn)動(dòng)體會(huì)。對(duì)照組:接受醫(yī)院常規(guī)護(hù)理。評(píng)價(jià)指標(biāo):①一般資料:采用自行設(shè)計(jì)的問(wèn)卷進(jìn)行調(diào)查，包括年齡、性別、受教育程度、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)收入、付費(fèi)方式、手術(shù)方式、腫瘤分期、化療方案、術(shù)后有無(wú)規(guī)律運(yùn)動(dòng)習(xí)慣等。②疲乏程度:應(yīng)用Piper疲乏修訂量表(中文版4)，由研究對(duì)象進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。本研究預(yù)試驗(yàn)測(cè)得量表的專家效度(CVI)為0．87，Cronbach’s為0．94。資料收集方法:干預(yù)前向研究對(duì)象解釋研究的目的和意義，填寫(xiě)知情同意書(shū)。手術(shù)后2～3周且欲開(kāi)始進(jìn)行第1周期化療前，在研究者的幫助下由研究對(duì)象填寫(xiě)一般資料、Piper量表，當(dāng)場(chǎng)填寫(xiě)并回收。干預(yù)第 4、8、12、16、20、24 周，研究對(duì)象再次填寫(xiě)Piper量表并及時(shí)收回。采用SPSS17．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組CRF的基線數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行比較。干預(yù)前、干預(yù)第4、8、12、16、20、24 周兩組 CRF 自身前后比較采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。

結(jié)果:兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)束時(shí)，對(duì)照組失訪2例(失訪率5．26%)，實(shí)驗(yàn)組失訪2例(失訪率5．26%)，但未對(duì)研究結(jié)果造成影響。實(shí)驗(yàn)組干預(yù)前CRF評(píng)分中行為及嚴(yán)重程度、情感、感覺(jué)、認(rèn)知及情緒、總分分別為 4．52 ± 2．04、4．60 ± 2．12、5．08 ± 1．93、4．24 ±2．02、4．57 ±1．96，干預(yù)后分別為 4．23 ±1．71、3．87 ±2．19、4．36 ±2．12、2．16 ±1．66、2．36 ±1．64，干預(yù)前后各指標(biāo)比較P均＜0．05。對(duì)照組干預(yù)前后CRF總分及各維度得分比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組干預(yù)前及化療 4、8、12、16、20、24周時(shí) CRF 分別為4．57 ±1．96、4．36 ±1．67、3．45 ±1．62、3．31±1．71、3．09 ±1．59、2．69 ± 1．56、2．36 ±1．64，對(duì)照組分別為 4．61 ±1．63、4．48 ± 1．72、4．37 ± 1．63、4．33 ± 1．62、4．21±1．68、4．77 ±1．86、4．70 ±1．76，除干預(yù)前和化療第 4 周兩組CRF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他化療時(shí)間點(diǎn)兩組比較P均 ＜0．05。

討論:據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CRF是癌癥患者最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，60% ～100%的接受治療的癌癥患者伴有CRF，且至少有41%的患者具有嚴(yán)重的CRF。癌癥術(shù)后化療患者發(fā)生CRF的主要原因有:手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)中失血、失液等導(dǎo)致患者機(jī)體整體機(jī)能下降;化療中大量使用細(xì)胞毒性藥物給患者機(jī)體帶來(lái)極大傷害;手術(shù)和化療給患者帶來(lái)沉重心理負(fù)擔(dān)。雖然CRF在癌癥術(shù)后化療患者中的發(fā)生率較高，但并未引起患者和醫(yī)務(wù)人員的充分重視，直至目前仍沒(méi)有完全有效的緩解CRF的措施與方法。本研究結(jié)果顯示，通過(guò)對(duì)癌癥術(shù)后化療患者實(shí)施早期的6個(gè)月的居家有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，可有效緩解手術(shù)及化療所致的CRF癥狀。分析原因，主要有:①癌癥本身及癌癥的治療均會(huì)引發(fā)多種軀體不良反應(yīng)，如睡眠障礙、食欲不振等，導(dǎo)致患者軀體功能下降，活動(dòng)耐力下降，出現(xiàn)或加重軀體疲乏無(wú)力。有氧運(yùn)動(dòng)可刺激垂體腺分泌β-內(nèi)啡肽，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)能力，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)刺激的耐受力。②有氧運(yùn)動(dòng)中機(jī)體的新陳代謝增加，重要臟器的供血量增加，營(yíng)養(yǎng)和能量供應(yīng)充足，各器官系統(tǒng)功能提高，可達(dá)到減輕或消除疲乏的作用。③運(yùn)動(dòng)中機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)所產(chǎn)生的微電刺激可緩解肌肉緊張和精神抑郁，使大腦皮層放松，減輕心理緊張、抑郁等不良情緒反應(yīng)。

本研究的局限性:①樣本量較小;②干預(yù)時(shí)間為6個(gè)月，有氧運(yùn)動(dòng)的效果可能沒(méi)有完全顯現(xiàn)出來(lái)，尚不能確定居家有氧運(yùn)動(dòng)是否為緩解CRF的長(zhǎng)期且有效的干預(yù)措施;③未做到隨機(jī)分組，只是按時(shí)間段分組，可能造成一定的偏倚;④部分研究對(duì)象當(dāng)處于化療期或出現(xiàn)較嚴(yán)重的疲乏狀況時(shí)自行暫停有氧運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)效果減弱。見(jiàn)HSF細(xì)胞表達(dá)GFP數(shù)量為100%左右，說(shuō)明以逆轉(zhuǎn)病毒作為基因轉(zhuǎn)移載體可有效感染HSF細(xì)胞。顯微鏡下動(dòng)態(tài)觀察HSF細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)，可見(jiàn)HSF細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)轭悎A形，部分細(xì)胞聚集。將感染后的HSF細(xì)胞接種到飼養(yǎng)層細(xì)胞培養(yǎng)，鏡下可見(jiàn)ES樣細(xì)胞克隆生長(zhǎng)，體積不斷增大，邊緣清晰。第30天鏡下挑取iPS細(xì)胞克隆進(jìn)行培養(yǎng)和鑒定。

iPS細(xì)胞形態(tài)類似于ES細(xì)胞，體外可以無(wú)限傳代，并且能夠保持正常的細(xì)胞核型。體細(xì)胞被誘導(dǎo)為iPS細(xì)胞后能夠表達(dá)ES細(xì)胞特異性標(biāo)記分子，內(nèi)源多能基因表達(dá)譜與ES細(xì)胞相類似，并具有多向分化潛能。本實(shí)驗(yàn)對(duì)建立的iPS細(xì)胞進(jìn)行了以下幾方面鑒定。①細(xì)胞AP染色:挑取iPS細(xì)胞克隆后對(duì)剩余細(xì)胞進(jìn)行AP染色，陽(yáng)性數(shù)94，初步判斷HSF細(xì)胞編程效率為0．89%。對(duì)在飼養(yǎng)層培養(yǎng)的iPS細(xì)胞再次進(jìn)行AP染色，結(jié)果為陽(yáng)性，表明iPS細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。②基因表達(dá)量檢測(cè):iPS、ES細(xì)胞內(nèi)源多能基因 Nanog、Oct4、Rex1、Sox2表達(dá)量相似，但是明顯高于編程前的HSF細(xì)胞。③體內(nèi)分化畸胎瘤:iPS細(xì)胞在SCID小鼠體內(nèi)可形成畸胎瘤實(shí)體，瘤體含有內(nèi)胚層、中胚層、外胚層來(lái)源的組織細(xì)胞。根據(jù)HSF細(xì)胞形態(tài)類似于ES細(xì)胞、細(xì)胞AP染色陽(yáng)性，內(nèi)源多能基因表達(dá)量升高，體內(nèi)可分化為畸胎瘤實(shí)體，初步判斷將HSF細(xì)胞編程為iPS細(xì)胞。

［1］Takahashi K，Yamanaka S．Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors［J］．Cell，2006，26(4):663-676．

［2］Maherali N，Sridharan R ，Xie W，et al．Directly reprogrammed fibroblasts show global epigenetic remodeling and widespread tissue contribution［J］．Cell Stem Cell，2007，1(1):55-70．

［3］Takahashi K，Tanabe K，Ohnuki M，et al．Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors［J］．Cell，2007，131(5):861-872．

［4］Wernig M，Meissner A，F(xiàn)oreman R，et al．In vitro reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state［J］．Nature，2007，448(7151):318-324．

［5］Park IH，Zhao R，West JA，et al．Reprogramming of human somatic cells to pluripotency with defined factors［J］．Nature，2008，451(7175):141-146．

［6］Park IH，Lerou PH，Zhao R，et al．Generation of human-induced pluripotent stem cells［J］．Nat Protoc，2008，3(7):1180-1186．

［7］Okita K，Ichisaka T，Yamanaka S．Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells［J］．Nature，2007，448(7151):313-317．

［8］Nakagawa M，Koyanagi M，Tanabe K，et al．Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts［J］．Nat Biotech，2008，26(1):101-106．

［9］Park IH，Zhao R，West JA，et al．Reprogramming of human somatic cells to pluripotency with defined factors［J］．Nature，2008，451(7175):141-146．

［10］Esteban MA，Wang T，Qin B，et al．Vitamin C enhances the generation of mouse and human induced pluripotent stem cells［J］．Stem Cell，2010，6(1):71-79．