寧雪堅(jiān),于洪波

(1柳州市中醫(yī)院,廣西柳州 545001;2南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院)

早期原發(fā)性肝癌以手術(shù)切除為主,但臨床上中晚期肝癌占絕大多數(shù),無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療。近年來(lái),隨著放療設(shè)備、計(jì)算機(jī)及影像技術(shù)的發(fā)展,以及對(duì)肝癌生物學(xué)特性認(rèn)識(shí)的加深,三維適形放療(3-DCRT)技術(shù)在肝癌治療中得到廣泛應(yīng)用。現(xiàn)將3-DCRT在原發(fā)性肝癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 肝癌3-DCRT的生物學(xué)基礎(chǔ)和劑量

1.1 肝臟的放射耐受性 正常肝臟是放射敏感器官,其放射敏感性僅次于骨髓、淋巴組織和腎組織。研究表明,全肝、1/3肝、1/3～2/3肝的放射耐受量分別為 30Gy/3～4周、66.0～72.6Gy/4～5周、48.0～52.8 Gy/3～4周,全肝照射＞40Gy時(shí)有 75%的患者會(huì)出現(xiàn)肝功能不全[1]。即正常肝組織的放療耐受劑量與其受到放療的體積有關(guān),肝臟受照射體積越小,其放療耐受劑量越大。Dawson等[2]提出,對(duì)于原發(fā)性肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌,3-DCRT后放射性肝病(RILD)的發(fā)生率為 5%時(shí)所對(duì)應(yīng)的全肝平均照射劑量分別為32 Gy和37 Gy(1.5Gy/次,每周5次),單次劑量為2 Gy時(shí)全肝平均照射劑量分別為28 Gy和32Gy。Robertson等[3]利用三維劑量體積直方圖(3DDVH)觀察照射劑量與靶區(qū)及正常肝組織的關(guān)系,認(rèn)為當(dāng)受照“正常”肝組織體積小于肝臟體積的33%及占肝臟體積的 34%～67%時(shí),靶區(qū)照射劑量分別為66.0～72.6Gy及48.0～53.8 Gy時(shí)是安全的。梁世雄等[4]分析原發(fā)性肝癌行3-DCRT后RILD的影響因素,結(jié)果顯示肝硬化分級(jí)是獨(dú)立預(yù)后因子。因此,肝臟的放射耐受性與肝臟受照射體積的大小、照射劑量、是否有慢性肝炎、肝硬化背景以及是否作過(guò)化療等因素有關(guān)。

1.2 照射劑量與效應(yīng)關(guān)系 肝癌的放療技術(shù)經(jīng)歷了全肝照射、局部照射、全肝移動(dòng)條照射等過(guò)程,但療效均不滿意。因?yàn)楦闻K的放射耐受量低于肝癌組織的放療根治量,這些放療常規(guī)技術(shù)提高腫瘤照射劑量的同時(shí),必然帶來(lái)周圍正常組織的過(guò)量照射而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。3-DCRT技術(shù)在給予肝癌靶區(qū)高劑量照射的同時(shí),顯著減少了正常肝組織和周邊正常器官的受照劑量。Park等[5]分析 158例原發(fā)性肝癌患者接受3-DCRT后的劑量與效應(yīng)關(guān)系,結(jié)果顯示,靶區(qū)照射劑量 ＜40 Gy、40～50 Gy、＞50Gy時(shí)的有效率分別為 29.2%、68.6%、 77.1%,隨照射劑量的增加,有效率明顯提高,而肝毒性反應(yīng)的發(fā)生率分別為4.2%、5.9%、8.4%,胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率分別為4.2%、9.9%、13.2%。多變量分析表明,照射劑量是惟一影響有效率的因素,雖然劑量增加后并發(fā)癥亦有相應(yīng)增加,但均在可耐受范圍之內(nèi)。

2 原發(fā)性肝癌3-DCRT的可行性

放射生物學(xué)研究表明,正常肝細(xì)胞 α/β值為 1～2,屬于晚反應(yīng)組織;原發(fā)性肝癌細(xì)胞的α/β值為11.2 Gy,這一數(shù)值相當(dāng)于低分化鱗癌的數(shù)值[6]。因此,原發(fā)性肝癌屬于放射敏感腫瘤,其放射致死量為 60Gy/6周。3-DCRT是通過(guò)共面或非共面高能射線束入射形狀的調(diào)整,形成與靶區(qū)三維空間形狀相符合的劑量分布,這為在減少正常組織損傷的同時(shí)加大腫瘤照射劑量提供了可能。采用3-DCRT,可以將肝癌的放療劑量提高到70 Gy或更高。

3 3-DCRT在原發(fā)性肝癌治療中的應(yīng)用

2.1 單純3-DCRT 曾昭沖[7]認(rèn)為,肝癌放療的禁忌證為肝功能Child C級(jí)患者,只要不是禁忌證就應(yīng)該考慮包括放療在內(nèi)的綜合治療。對(duì)于一般情況較好、肝功能基本正常、無(wú)腹水或少量腹水、無(wú)黃疸或有因第 1肝門和肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,可行根治性3-DCRT。但單純用3-DCRT治療原發(fā)性肝癌的報(bào)道不多,多用于小肝癌的治療。吳德華等[8]對(duì)42例小肝癌患者行 3-DCRT治療,腫瘤局部緩解率為83.3%,1、2、3年生存率分別為 100%、90.48%、78.57%,平均生存時(shí)間 48.7個(gè)月。陸海杰等[9]對(duì) 81例中晚期肝癌進(jìn)行3-DCRT治療,單次劑量4～8 Gy,隔日1次,總劑量40.0～57.6 Gy,總有效率 76.5%,1、2、3年生存率分別為70.6%、40.9%、33.0%。

2.2 3-DCRT與肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合應(yīng)用 馬晴等[10]的一項(xiàng)關(guān)于3-DCRT聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌療效的Meta分析,共收集了 2009年 2月以前的 9篇文章、624例患者,隨訪均在 12個(gè)月以上,結(jié)果顯示,3-DCRT聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌。近期緩解率(CR+PR)及1、2、3年生存率均優(yōu)于單純TACE治療(P＜0.01),而在治療后的不良反應(yīng)方面兩者相近(P＞0.05)。另外一項(xiàng)Meta分析[11],共收集了 1999～2009年的 8項(xiàng)臨床研究、583例患者, 3-DCRT聯(lián)合TACE治療組263例,單純TACE組320例,結(jié)果顯示,前者 1、2年生存率高于后者。居小萍等[12]對(duì) 65例初治原發(fā)性肝癌患者行3-DCRT,結(jié)果表明單純3-DCRT組與3-DCRT聯(lián)合TACE組的近期有效率無(wú)差異。因此,3-DCRT和TACE聯(lián)合應(yīng)用治療原發(fā)性肝癌,其近期和遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用TACE者,但是否優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用3-DCRT的療效,有待進(jìn)一步研究。

2.3 合并門靜脈癌栓的 3-DCRT 原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓(PVTT)發(fā)生率較高。目前常用治療PVTT的方法有外科手術(shù)、介入治療、放射治療等,但大部分伴有癌栓的患者已失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì),能夠進(jìn)行門靜脈手術(shù)取栓的患者極少,目前手術(shù)治療PVTT的效果也并不理想,而且介入栓塞和手術(shù)切除均不宜用于門靜脈主干已完全阻塞的癌栓患者。3-DCRT技術(shù)能夠精確定位,精確治療,可給予癌栓部位較高照射劑量,使癌栓縮小,甚至完全消退。朱小東等[13]使用大分割3-DCRT治療原發(fā)性肝癌伴PVTT者34例,分割劑量4～8 Gy/次,腫瘤劑量38～63Gy,3次/周,有效率為76%(26 /34),患者 1、2、3年生存率分別為 36%、19%、13%,中位生存時(shí)間為 8.4個(gè)月。寧雪堅(jiān)等[14]對(duì) 33例原發(fā)性肝癌伴PVTT者行3-DCRT,常規(guī)分割,放療量36～60 Gy,癌栓消退率為 69.7%,患者 1、2、3年生存率分別為 41.54%、23.74%、7.91%,中位生存時(shí)間為 12.6個(gè)月。

4 放射性肝損傷及其影響因素

RILD是一種嚴(yán)重的放射性肝損傷,是肝癌放射治療的主要并發(fā)癥,也是影響肝癌3-DCRT耐受量的主要因素。中國(guó)臺(tái)北 Cheng等[15]的一組研究表明,肝臟平均照射劑量達(dá)25 Gy時(shí)肝癌患者出現(xiàn)了晚期肝臟放射毒性反應(yīng)(≤20 Gy的患者未出現(xiàn)晚期肝臟放射毒性反應(yīng)),同時(shí)也指出肝臟平均照射劑量與RILD的發(fā)生顯著相關(guān)。Cheng等[16]對(duì)89例肝癌患者行3-DCRT后,發(fā)現(xiàn)65例HBV攜帶者RILD的發(fā)生率為24.6%(16/65),非HBV攜帶者為4.2%(1/24),多因素分析顯示,HBV感染及肝硬化是影響肝臟耐受劑量的因素,表明肝功能狀態(tài)差的患者容易發(fā)生RILD。因此,臨床上在予肝癌患者設(shè)計(jì)治療計(jì)劃時(shí),應(yīng)綜合考慮照射劑量、照射體積這些因素,務(wù)必保留一部分正常肝組織不受照射,并應(yīng)充分考慮肝臟的功能狀態(tài),避免RILD的發(fā)生。

綜上所述,3-DCRT通過(guò)改善劑量分布,提高了靶區(qū)的照射劑量,減少了周圍正常組織的照射,用于原發(fā)性肝癌的治療,可提高腫瘤局部控制率和患者生存率,延長(zhǎng)生存期,與TACE聯(lián)合應(yīng)用具有更好的療效。我國(guó)肝癌患者有肝炎和肝硬化者比較多,對(duì)于肝功能狀態(tài)不好的患者,其分割方式和放射劑量還有待于探討。

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