陳方國，杜遵民，劉 鑫，楊莉莉，王 超，賈海鵬，賈 麗

原發(fā)性肝癌（以下簡稱肝癌）是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤病死率的第2位。合并失代償性肝硬化、易發(fā)生肝內血管侵犯導致肝內播散和切除后復發(fā)或再發(fā)率高是影響現(xiàn)有各種治療手段對肝癌療效的主要因素，而現(xiàn)有的各種臨床治療手段都不足以從根本上解決上述三個問題。節(jié)拍化療（metronomic chemotherapy）具有抑制腫瘤新生血管的形成、防止腫瘤復發(fā)的作用[1]。為此，筆者于2008-05～2010-01采用卡莫氟節(jié)拍化療方案治療20例晚期肝癌，以探討晚期肝癌患者的生活質量得到改善和/或生存時間延長，獲得針對原發(fā)性肝癌的新的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 晚期肝癌患者20例（均經(jīng)組織學或臨床影像及檢驗學檢查確診）；年齡40～65歲，中位年齡48歲。終末期肝病模型 （Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評分≥30分，聯(lián)合分期計分（clinic integrated staging score，CIS score）≥3分。肝細胞肝癌15例，膽管細胞癌4例，混合型癌1例；淋巴結轉移20例，肺轉移9例，骨轉移12例，肝轉移16例，腦轉移2例，其中病變侵及3個以上器官者14例，2個器官者5例，1個器官者1例。

1.2 治療方案 卡莫氟采用節(jié)拍（50 mg，3次/d），連續(xù)口服至生命終止，截止時間2010-01。治療期間每周定期復查血常規(guī)、肝功能、B超、CT和AFP等，并評價療效及生存期。

1.3 評定標準 臨床觀察指標：觀察治療前后疼痛程度、食量、體重及Karnofsky評分的變化。疼痛分為加重、無變化、減輕;疼痛評分測量采用0～10數(shù)字疼痛量表（NRS-10），疼痛程度變化≥1/2時，記為加重或減輕，變化在1/2之內記為無變化。Karnofsky評分增加≥10分為提高，減少≥10分為下降，增加或下降<10分為穩(wěn)定。

1.4 毒性反應評價 按WHO關于急性與亞急性毒性反應評價標準分為0～Ⅳ級。

2 結 果

2.1 生存期 20例均病死，生存期最短1個月，最長11個月，中位生存期5.2個月。

2.2 生存治療期間體重與進食量的變化 治療后患者食量增加 50～100 g/d，平均 70 g；體重增加 400～2 500 g，平均增加1 100 g。

2.3 生存治療期間生活質量評分 治療前后Karnofsky評分無明顯變化。

2.4 生存治療期間肝區(qū)疼痛變化 肝區(qū)疼痛治療后減輕12例，無變化6例，加重2例。

2.5 治療期間不良反應 全組患者不良反應較輕，均可耐受。主要Ⅰ度消化道反應，經(jīng)對癥及支持治療均恢復，不影響治療，無治療性死亡患者。

3 討 論

惡性實體腫瘤的生長和轉移依賴于血管生成，血管生成可為腫瘤細胞的增殖提供營養(yǎng)和代謝的通路，促進腫瘤的生長和轉移，加快病情的惡化，故腫瘤血管生成現(xiàn)己成為熱門的研究領域[2]?？寡苌芍委熣诔蔀槟[瘤防治的重要途徑，血管形成抑制劑作為一種潛在的控制轉移的抗腫瘤藥物已取得了重要進展。這種藥物與傳統(tǒng)的化療藥比較，有以下幾個顯著的優(yōu)點：①基本無不良反應：抗血管生成藥物的最終作用靶點是增殖的血管內皮細胞，具有特異選擇性，對正常細胞沒有殺傷作用，而傳統(tǒng)的化療藥對癌細胞和正常細胞均殺滅，沒有選擇性，因而不良反應大；②不會產(chǎn)生耐藥：抗血管生成藥物所作用的內皮細胞具有遺傳穩(wěn)定性，因而不易產(chǎn)生耐藥，而傳統(tǒng)抗癌藥所殺滅的癌細胞是快速增殖的細胞，遺傳上不穩(wěn)定，易突變，容易產(chǎn)生耐藥，這也是臨床化療效果不理想的重要原因之一；③從根本上遏制腫瘤復發(fā)轉移：血管生成抑制劑不僅使腫瘤得不到營養(yǎng)，達到“餓死”腫瘤的目的，而且切斷了腫瘤轉移的途徑，可有效抑制腫瘤復發(fā)和轉移[3，4]。節(jié)拍性化療具有抗腫瘤血管生成作用，它是一種持續(xù)、小劑量、高頻率使用細胞毒性藥物、中間無間斷的化學治療方式。目前在前列腺癌、乳腺癌等動物模型及乳腺癌臨床實驗中，節(jié)拍性化療已顯出優(yōu)于傳統(tǒng)最大耐受劑量化療（MTD）的療效[5，6]。 Kerbel等[7]研究證明節(jié)拍性化療是通過靶向腫瘤血管內皮，或殺滅循環(huán)內皮祖細胞（CEPs）抑制血管生成，從而起到抗腫瘤效應。與傳統(tǒng)的高劑量沖擊式化療相比，節(jié)拍性化療一方面具有腫瘤細胞毒性作用，還可以促進內皮細胞凋亡，殺滅循環(huán)內皮祖細胞，抑制血管生成，且不良反應輕微，故Browder等[8]又稱之為“抗血管生成化療”。

晚期肝癌患者的預后目前多采用聯(lián)合分期記分（clinic integrated staging score，CIS score）或終末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評分來判定。CIS 評分產(chǎn)生于病例3個協(xié)變量的線性記分 （0/1/2）。AFP≤400 μg/L和>400 μg/L分別為0和1；TNM分期≤Ⅲ、Ⅳa和Ⅳb分別賦值為 0、1、2；Child-Pugh 分級 A、B 和 C 分別賦值為 0、1、2。相加3個變量值得到一個0～5分的存曲線交叉。文獻報道CIS2～5分患者的中位生存期分別為 9.0、2.3、2.1和 0.6個月，差異顯著（P=0.001)。CIS0～1分患者的中位生存期相似，差異不顯著（P=0.617）[9]。 終末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評分是目前國際上廣泛用于評價肝病的預測模型之一。MELD取值：R=9.6×loge肌酐（μmol/L）+3.8×loge 膽紅素（μmol/L）+11.2×loge（INR）+6.4×病因（膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因的肝硬化為1），結果取整數(shù)。結論是：MELD分值<9分者其3個月的死亡風險為 4%，10～19分者為 27%，20～29分者為 76%，30～39分者為83%，≥40分者為100%[10]。

卡莫氟（HCFU）是氟尿嘧啶的衍生物，為一潛效型化合物，進入人體后逐漸分解釋放出5-Fu而起作用，主要作用于腫瘤細胞S期，抑制放療后腫瘤細胞的加速再增殖等。本試驗選擇的20例不論是根據(jù)MELD評分，還是CIS評分，預期中位生存期均<3個月；經(jīng)過卡莫氟節(jié)拍化療后雖然患者沒有取得CR、PR或者SD，但總體情況來看，疼痛評分及飲食、體重均有所改善，特別是獲得了5.2個月的中位生存期，令人欣喜。據(jù)此，筆者初步認為，卡莫氟節(jié)拍化療對改善晚期肝癌患者的生活質量及生存期有一定的效果，可能為今后肝癌的臨床治療提供新的臨床思路。

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