高云峰，史艷艷

（1.黑龍江省獸藥飼料監(jiān)察所，哈爾濱 150069；2.天津市獸藥飼料監(jiān)察所，天津 300402）

氟喹諾酮類（FQNs）藥物是喹諾酮類藥物的第三代產(chǎn)品。第一代喹諾酮類只對大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷伯桿菌等少數(shù)G－桿菌有效，口服吸收差，副作用多，僅用于敏感菌所致的尿路感染，代表藥物為萘啶酸等。第二代喹諾酮類在抗菌譜方面有所擴大，對腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌、沙雷桿菌也有一定抗菌作用，代表藥物為吡哌酸。第三代喹諾酮類由于結(jié)構(gòu)的改進，其性狀優(yōu)于前兩代，療效與新一代頭孢菌素相當，對G－桿菌有較強的抗菌活性，對某些G+球菌亦有抗菌作用，代表藥物為諾氟沙星。FQNs的作用機制為抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，從而影響細菌DNA的正常形態(tài)與功能，使其無法進行正常的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)運與重組，使細菌不能進行分裂，產(chǎn)生快速殺菌作用。細菌細胞的DNA呈裸露狀態(tài)，而動物細胞的DNA呈包被狀態(tài)，因此藥物易與細菌的DNA接觸，呈現(xiàn)選擇作用。

喹諾酮類藥物在家禽中的應(yīng)用已有了一定程度的研究，這些藥物之間存在著明顯的藥代動力學差異。血漿半衰期在各種動物之間以及不同類型的喹諾酮藥物之間是有很大差異的，通常是3～6 h，但有些藥物的半衰期較長。在水產(chǎn)養(yǎng)殖方面，F(xiàn)QNs肌注和口服一般吸收較快，半衰期也較短。不同給藥方式會導致生物利用度的不同，肌注比口服更能提高FQNs的利用度，使半衰期較長，在體內(nèi)能保持較長的有效作用時間[1]。

1 目前臨床應(yīng)用的氟喹諾酮類藥物

FQNs在獸醫(yī)臨床上應(yīng)用較為廣泛，在《中國獸藥典》（二○○五年版）、《獸藥質(zhì)量標準》（一九九六年版、一九九九年版及二○○三年版）、《進口獸藥質(zhì)量標準》（一九九九年版、二○○六年版）和《獸藥地方標注上升國家標準》及《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》（農(nóng)業(yè)部公告第168號）中均收載了一些FQNs的原料藥或制劑，除去重復(fù)收錄外，目前獸醫(yī)臨床上可以使用的FQNs共有原料藥6種、制劑71種，劑型涉及粉劑、注射液、顆粒劑、預(yù)混劑、片劑、溶液、膠囊、糊劑、泡騰劑等9類。

在《中國獸藥典》中收載了恩諾沙星、恩諾沙星片等FQNs原料及制劑4種，其中原料藥1種、制劑3種，劑型涉及片劑、注射液和溶液3類；在《獸藥質(zhì)量標準》中收載了甲磺酸培氟沙星可溶性粉、甲磺酸培氟沙星注射液、甲磺酸培氟沙星顆粒、氧氟沙星溶液、諾氟沙星鹽酸小檗堿預(yù)混劑等FQNs原料及制劑47種，其中原料藥10種、單方制劑34種、復(fù)方制劑3種，劑型涉及注射液、粉劑、顆粒劑、預(yù)混劑、片劑、溶液6類；在《進口獸藥質(zhì)量標準》中收載了諾氟沙星溶液、恩諾沙星溶液2種FQNs制劑；在《獸藥地方標注上升國家標準》中收載了恩諾沙星粉（水產(chǎn)用）、恩諾沙星可溶性粉（賽鴿用）、恩諾沙星溶液（蠶用）、鹽酸環(huán)丙沙星膠囊（蠶用）、煙酸諾氟沙星糊劑、甲磺酸培氟沙星泡騰片等FQNs原料及制劑28種，其中單方制劑25種、復(fù)方制劑3種，劑型涉及粉劑、注射液、溶液、預(yù)混劑、膠囊、顆粒劑、泡騰劑、糊劑8類；在《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》中收載了鹽酸環(huán)丙沙星－鹽酸小檗堿預(yù)混劑和諾氟沙星－鹽酸小檗堿預(yù)混劑2種FQNs制劑。

2 氟喹諾酮類藥物殘留的危害

FQNs在動物及人體內(nèi)蓄積到一定程度時，會產(chǎn)生不良反應(yīng)和副作用，危害動物和人體健康。隨著FQNs在臨床上的廣泛應(yīng)用，細菌耐藥性呈蔓延趨勢，耐藥的細菌種類不斷增多，耐藥率以較快速度上升。FQNs除了可引發(fā)細菌的耐藥性外，還對負重關(guān)節(jié)的軟骨組織生長有不良影響，幼齡動物最為明顯，且這種影響是不可逆的，犬和馬尤其敏感；在超量或飲水不足時易形成晶尿，損傷尿道；大劑量使用時可產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、肝細胞損害及中樞神經(jīng)反應(yīng)等。長期食用FQNs殘留超標的畜禽產(chǎn)品可造成人體間接長時間吸收FQNs，當蓄積到一定程度時就會對人體產(chǎn)生直接危害，引發(fā)不良反應(yīng)。FQNs的不良反應(yīng)可涉及人體各個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)也多種多樣。FQNs殘留不但對人體有直接的危害，更為嚴重的是致病菌對其耐藥性正逐漸增強，致使人體產(chǎn)生耐藥性，從而不利于該類藥物治療人類相關(guān)疾病。

3 氟喹諾酮類藥物殘留的檢測方法及用藥原則

3.1 檢測方法

隨著FQNs殘留危害研究的深入，各國政府對其殘留檢測技術(shù)的研究愈發(fā)重視，目前FQNs殘留檢測的方法主要有微生物法、色譜法、免疫分析法等。

3.1.1 微生物法

微生物法適用于組織中FQNs殘留的快速篩選檢驗，依據(jù)試驗設(shè)計原理不同可分為稀釋法、比濁法和瓊脂擴散法。目前世界上各國采用的微生物檢測方法也不盡相同，如美國和加拿大采用的是微生物拭子檢測法和牛抗生素和磺胺實驗法、歐盟各國采用的是三平皿法、四平皿法、新荷蘭腎法等[2]。我國也有以藤黃微球菌為工作菌建立檢測肉雞組織中環(huán)丙沙星殘留的微生物法的報道[3]。

3.1.2 色譜分析法

色譜分析法在FQNs殘留檢測方面是應(yīng)用最多的一種方法，目前常采用的有高效液相色譜法（HPLC）、液相質(zhì)譜聯(lián)用法（LC－MS）、高效毛細管電泳分析法（HPCE）、高效薄層色譜法（HPTLC）、液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜（LC/MS/MS）等。該類方法具有高效、快速、靈敏、準確等優(yōu)點，但也存在著前處理較為復(fù)雜，儀器比較昂貴等不足之處。

3.1.3 免疫分析法

免疫分析法適用于大量樣品的快速篩選，具有樣品前處理簡單、儀器配置要求不高、靈敏度高、快速等優(yōu)點，但免疫分析法也存在著有交叉反應(yīng)，可能造成假陽性，不適合作殘留確證等缺點。目前用作FQNs檢測的免疫分析方法有酶聯(lián)免疫分析法（ELISA）、高效免疫親和色譜法（HPIAC）等[4]。

目前，我國對FQNs殘留檢測的研究還處于發(fā)展階段，隨著研究的深入，今后FQNs殘留檢測技術(shù)將逐步向更高靈敏度、更方便于現(xiàn)場大規(guī)?？焖俸Y選和多殘留組分同時檢測等方向發(fā)展。

3.2 臨床用藥原則

FQNs在臨床上應(yīng)用的品種和劑型較多，每種藥物的用法用量不盡相同，但一般遵循用藥前盡可能進行病原學診斷及藥敏試驗，掌握合適的劑量與療程，以減少耐藥性的產(chǎn)生；嚴格遵守停藥期和禁用規(guī)定，確保動物健康；注意聯(lián)合用藥，因與茶堿類聯(lián)用時易增加茶堿發(fā)生不良反應(yīng)的危險性，故應(yīng)盡量避免環(huán)丙沙星與茶堿聯(lián)合用藥；減少諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星等與茶堿的合用；洛美沙星則可以與茶堿聯(lián)用[5]。

4 氟喹諾酮類藥物殘留的原因及對策

4.1 原因

4.1.1 不能正確使用氟喹諾酮類藥物

不嚴格按藥典要求規(guī)范合理地給藥，擅自增大用藥劑量和給藥時間、禁藥期仍然用藥，由于長期超標準濫用、誤用FQNs，導致其在動物體內(nèi)殘留量增大或殘留時間延長，雖按要求執(zhí)行了停藥期，但仍造成了畜禽產(chǎn)品中殘留超標。

4.1.2 停藥期規(guī)定執(zhí)行不力

為了加強獸藥使用管理，保證動物性產(chǎn)品質(zhì)量安全，農(nóng)業(yè)部于2003年發(fā)布了278號公告，對部分獸藥的停藥期進行了規(guī)定。公告中對36種FQNs制劑的適用動物及停藥期進行了詳細而明確的規(guī)定，但在實際的養(yǎng)殖環(huán)節(jié)中還不能正確使用FQNs，不能嚴格按照停藥期的規(guī)定停藥，致使上市銷售的畜禽產(chǎn)品中產(chǎn)生FQNs殘留。

4.1.3 在商品飼料中添加

《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》（農(nóng)業(yè)部公告第168號）中所收載的2種FQNs預(yù)混劑均是用于防治動物疾病，各養(yǎng)殖場（戶）須憑獸醫(yī)處方購買使用，所有商品飼料不得添加。但是個別飼料生產(chǎn)企業(yè)未能按照農(nóng)業(yè)部公告執(zhí)行，私自將公告中所列的FQNs預(yù)混劑添加到商品飼料中，致使養(yǎng)殖環(huán)節(jié)長期被動使用，在體內(nèi)蓄積，導致藥殘超標。

4.2 對策及建議

4.2.1 嚴格按標準用藥，避免超量超期用藥

加強對基層獸醫(yī)從業(yè)人員的專業(yè)知識培訓，提高其專業(yè)技術(shù)水平，同時加強宣傳和引導，使其嚴格執(zhí)行禁用規(guī)定，嚴格按照國家標準用藥，避免超量、超期使用FQNs，降低在畜產(chǎn)品中殘留風險，保障畜產(chǎn)品質(zhì)量安全。

4.2.2 發(fā)展規(guī)?；曫B(yǎng)，提高科學養(yǎng)殖水平

積極引導行業(yè)發(fā)展，提高規(guī)模化養(yǎng)殖程度，建立科學規(guī)范的飼養(yǎng)管理體系，指導養(yǎng)殖環(huán)節(jié)正確、合理用藥，提高養(yǎng)殖技術(shù)水平，推進無公害、綠色和有機畜產(chǎn)品認證工作，從源頭保障畜產(chǎn)品質(zhì)量安全[6]。

4.2.3 開展快速篩選，加強畜產(chǎn)品上市前監(jiān)測

屠宰環(huán)節(jié)是畜產(chǎn)品上市銷售前的最后一個環(huán)節(jié)，也是畜產(chǎn)品流入市場的源頭。在屠宰場利用檢測卡和試劑盒進行現(xiàn)場快速篩選，可大大降低畜產(chǎn)品中FQNs殘留的風險。

4.2.4 嚴格控制人獸共用藥物的應(yīng)用

目前，我國獸用藥物與人用藥物之間沒有嚴格區(qū)分，各級藥政管理部門要嚴格把關(guān)，禁止人用藥品用于獸醫(yī)臨床，特別是剛上市的人用新藥，同時嚴格控制將FQNs用作促生長添加劑，避免細菌耐藥性的傳遞。

4.2.5 提高公眾對氟喹諾酮類藥物的認識

目前，全社會對食品安全的關(guān)注程度越來越高，但大家往往關(guān)注的是畜產(chǎn)品中違禁物質(zhì)（如瘦肉精、三聚氰胺等）的檢出情況，對于允許使用的FQNs、磺胺類藥物（SAs）的關(guān)注程度卻不是很高，對其殘留危害了解也不多，應(yīng)加大宣傳力度，提高社會對FQNs殘留危害的認識，提高規(guī)范使用FQNs的自覺性。

5 小 結(jié)

FQNs隨著畜牧業(yè)生產(chǎn)的發(fā)展而更多地應(yīng)用到動物疾病的預(yù)防和治療上，只有對其有一個全面的了解和認識，才能更好地按照要求規(guī)范地使用，避免其在動物體內(nèi)產(chǎn)生超量殘留，危害畜禽產(chǎn)品質(zhì)量安全和人民的身體健康。

[1]郭海燕,馬躍崗,朱林,等.氟喹諾酮類藥物在水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥動學和殘留規(guī)律[J].水生態(tài)學雜志,2008（1）:34－41.

[2]邢應(yīng)壽.三種氟喹諾酮類藥物在雞組織中殘留的微生物法檢測研究[D].合肥:安徽農(nóng)業(yè)大學,2005.

[3]邢應(yīng)壽,祁克宗,汪雪雁,等.肉雞組織中環(huán)丙沙星殘留的微生物學檢測方法的建立[J].動物醫(yī)學進展,2006,27（9）:70－74.

[4]劉歡歡,于學輝,彭莉.用ELISA方法檢測雞蛋氟喹諾酮類藥物殘留的研究[J].西南民族大學學報,2008,34（6）:1 182－1 185.

[5]林文亮.茶堿類與喹諾酮類藥物的相互作用[J].海峽藥學,2010,22（9）:156－158.

[6]何明福,何遠,王金貴.推進標準化規(guī)模養(yǎng)殖保障畜產(chǎn)品質(zhì)量安全[J].養(yǎng)殖與飼料,2010（10）:92－95.