北京市石景山區(qū)藥品檢驗所（100043）郅亞西

近年來，中藥注射劑無論是從品種還是從數(shù)量上都有很大的發(fā)展。然而，隨著中藥注射劑臨床應用的日趨廣泛，由此引起藥物不良反應（ADR）的報道逐年增多,其嚴重程度往往高于中藥其他傳統(tǒng)劑型，筆者對中藥注射液不良反應的主要原因進行淺析，以引起對中藥注射液ADR的重視。

1 中藥注射劑不良反應的表現(xiàn)

目前臨床上常用的清開靈、魚腥草、刺五加、舒血寧、丹參、穿琥寧、茵梔黃、葛根素、莪術油、柴胡等注射液，幾乎每一種都出現(xiàn)過不同種類和程度的不良反應。中藥注射劑ADR常常涉及多系統(tǒng)、多器官。其中主要表現(xiàn)在免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等疾病，臨床表現(xiàn)為心律失常、心功能衰竭、再生障礙性貧血、溶血、呼吸困難、急性肺水腫、急性腎功能衰竭等。

2 中藥注射劑引起不良反應的原因

2.1 中藥注射劑本身的因素

2.1.1 藥物因素 由于中草藥成分復雜，有效成分、不明成分及雜質在多數(shù)情況下難以區(qū)分，造成提取純度難以達到要求。中草藥中含有多種有機大分子物質，如鞣酸、蛋白質、皂苷、生物堿等，這些物質是導致不良反應的一個重要原因。另外很多中草藥成分本身就是致敏物質。

穿琥寧注射液是穿心蓮內酯化學修飾后制成的微黃色滅菌注射液。該藥物分子量較大，易引起變態(tài)反應。張春濱[1]等人比較了精制前后的穿琥寧注射液原料藥致豚鼠不良反應的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)該藥精制前可使小鼠發(fā)生一級過敏反應、腹瀉，而精制后小鼠無過敏反應、腹瀉。證實了穿琥寧制劑的不良反應是其原料不純造成的，為其在臨床安全應用提供了實驗依據(jù)。

2.1.2 附加劑因素 在注射劑制備過程中，為了保證制劑的穩(wěn)定性，需加入各種附加劑，如增溶劑、乳化劑、助懸劑、抗氧劑、抑菌劑、止痛劑、滲透壓調節(jié)劑等。這些物質均有可能引發(fā)不良反應。如含酚性成分的注射劑，若加入了吐溫-80，則其會與酚基結合成膠團，而降低了殺菌力，影響臨床療效。再如向含堿性成分的中藥注射劑中加入鹽酸普魯卡因，會產(chǎn)生沉淀，增加了注射液中的微粒量，使刺激性增強，療效降低，引發(fā)不良反應[2]。

2.1.3 制劑工藝因素 中藥注射劑在提取、精制過程中，難免會混有可能產(chǎn)生變應性反應的物質或雜質，如蛋白質、鞣質、樹脂、色素、淀粉等。而制備過程中提純、雜質去除及微?？刂贫紩苯佑绊懪R床療效甚至引發(fā)不良反應。中藥成分復雜，其制劑的純度、有效成分的變化及機體的吸收利用等問題，均有可能導致不良反應，尤其是某些藥物的蛋白成分，對人體來講屬于異型蛋白，可產(chǎn)生抗原-抗體反應。如清開靈注射液含有水牛角鹿茸精等成分，其含有的異型蛋白具有抗原性，容易產(chǎn)生過敏反應[3]。

另外，一些中藥注射劑的生產(chǎn)廠家技術不成熟，造成個別批號藥液純度欠佳，從而引起各種不良反應。

2.2 中藥注射劑使用環(huán)節(jié)中的因素

2.2.1 辨證用藥因素 中醫(yī)治病講究辨證施治，素有“熱則寒之，寒則熱之，虛則補之，實則泄之”的治療原則。中藥注射劑的使用自然要在中醫(yī)辨證論治的基礎上進行。中藥的作用則決于藥性，制成注射劑后依然如此。這提示臨床醫(yī)生在選擇用藥之前首先要確定兩個問題：一是審清病情癥候的陰陽性質；二是辨明擬用藥物的寒熱屬性，二者缺一不可。

脈絡寧注射液主清熱養(yǎng)陰、活血化瘀，對陰虛血熱血瘀的中風患者效果很好，而對于痰濕偏盛的中風患者效果不佳，且不良反應較多。清開靈注射劑具有清熱解毒、醒神開竅之功，用于急性熱病即實證效果較好，對脾胃虛弱即虛證效果就差。炎癥疾病屬熱證，但熱證有濕熱、溫熱、暑熱之分，不可混為一談。炎癥疾病或中風，如不具備熱證特點，或為濕熱表現(xiàn)，則應視為不符合清開靈注射液的適應癥，是不可以亂用清開靈注射液的，否則，寒藥作用于機體，使寒者更寒，從而引發(fā)一系列不良反應[4]。

2.2.2 給藥途徑因素 中藥注射劑給藥途徑有靜脈注射（分為靜脈推注和靜脈輸注）、肌內注射、穴位注射和瘤腔注射等。每種中藥注射液的給藥途徑都是確定的，使用時如果不按照其規(guī)定用藥，很可能會造成嚴重不良反應。柴胡注射液對流行性感冒病毒有較強的抑制作用，臨床上廣泛使用的柴胡注射液提示說明，僅供肌內注射。若誤將肌注柴胡注射液靜脈滴注，藥物直接入血，大劑量柴胡皂苷使血中皮質酮增多，利尿、排鉀作用增強，導致鉀丟失增加，患者出現(xiàn)急性低血鉀癥[5]。而靜脈滴注柴胡注射液，會引起患兒廣泛血管內皮損傷，造成大面積瘀血斑，血壓下降，微循環(huán)障礙，最終導致死亡[6]。

2.2.3 聯(lián)合用藥的影響 臨床上有時為了控制某種疾病的發(fā)生與發(fā)展，常給患者同時使用多種藥物進行治療。聯(lián)合用藥若充分發(fā)揮了藥物的協(xié)同作用，則可以達到更好的療效。但有時聯(lián)合用藥的療效并不確定，在某些情況下甚至是有害的。

多項研究表明，由于中藥注射劑成分復雜，在與中藥或西藥聯(lián)合使用的情況下，易產(chǎn)生配伍變化，影響藥物療效，也更易發(fā)生藥物不良反應。有報道稱，丹參注射液合用黃芪注射液可導致腰背劇痛。該例患者以前無藥物過敏史，既往無腎絞痛史，曾單用丹參注射液或黃芪注射液，未見任何不適，用丹參注射液和黃芪注射液混合靜滴后短時間內出現(xiàn)腰背部劇痛應與兩藥合用有關，其原因不明，有待進一步研究[7]。郭賀[8]指出環(huán)丙沙星與魚腥草合用會導致過敏性休克，可能是由于中西藥注射劑配伍后，不溶性微粒增加，導致發(fā)熱或過敏反應，或者由于pH值改變而影響成分的穩(wěn)定進而引起的不良反應。因此，聯(lián)合用藥要慎重。

2.2.4 輸液配伍的影響 大部分中藥注射劑都是通過靜脈滴注進入患者體內的，這就需要將藥液與一定體積的輸液配伍，配伍后輸液的pH可能會發(fā)生變化，藥液中的某些成分如鞣質、蛋白質、淀粉等會因pH的改變而析出，導致輸液中不溶性微粒增加，而引發(fā)不良反應。

黃青萍[9]利用ZW-4D型注射液微粒分析儀和pHS-2C型精密酸度計測定燈盞花素注射液、參脈注射液、血塞通注射液、穿琥寧注射液分別與10%葡萄糖及0.9%氯化鈉配伍后輸液的微粒數(shù)及pH，并與配伍前10%葡萄糖和0.9%氯化鈉溶液的微粒數(shù)及pH相比較，發(fā)現(xiàn)輸液中加入中藥注射液后不溶性微粒增加，其中，參麥注射液、燈盞花素注射液、穿琥寧注射液不溶性微粒數(shù)超過規(guī)定范圍，其原因有待進一步研究。

2.3 患者個體差異 中藥含有可引發(fā)過敏反應的物質如蛋白質等，過敏體質的患者用藥后會發(fā)生嚴重的不良反應。具有過敏性體質的患者出現(xiàn)過敏反應通常與藥品質量及用藥劑量無關，在正常劑量或小于正常劑量的情況下即可發(fā)生嚴重的過敏反應。既往有藥物過敏史的患者，發(fā)生過敏的機率相當高，故此類高敏體質患者在注射用藥時，除了要先進行皮試，確定不會發(fā)生過敏反應，還應加強臨床監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)問題。

另外，嬰幼兒臟器發(fā)育不全、老年人臟器功能下降，其對藥物代謝能力低于正常人，機體耐受力不高，易發(fā)生中毒和過敏反應，應謹慎用藥。

2.4 質量標準因素 中藥注射劑現(xiàn)行質量標準要求過低，使中藥注射劑的質量難以保證。如清開靈注射液由膽酸、珍珠母、梔子、水牛角等8味藥組成，所含藥效成分復雜，但中國藥典2010年版只以膽酸、梔子苷、黃芩苷的含量作為測定標準，對于其它成分則未做要求?！吨袊幍洹穼π♂槃┎蝗苄晕⒘５臋z查未做要求。但在比較中藥與西藥注射劑的不溶性微粒后,發(fā)現(xiàn)中藥注射劑中大于2～5μm的不溶性微粒較西藥注射劑多[10]。質量標準不完善是造成中藥注射劑不良反應的重要隱患。

3 中藥注射劑不良反應的防范

中藥注射劑不良反應產(chǎn)生的原因多而復雜，要防范不良反應的發(fā)生，有賴于醫(yī)、藥、護、監(jiān)的密切配合。

醫(yī)生要嚴格掌握所用中藥注射劑的適應癥、劑量、禁忌癥、療程，根據(jù)患者的病情來合理用藥，防止藥物誤用、濫用。對肝病和腎病患者，除選用對肝腎功能無害的藥物外，還應根據(jù)患者的具體情況選用適當?shù)膭┝?。醫(yī)生在設計處方時，應根據(jù)患者的具體情況，辨證施治，嚴格控制劑量，慎重聯(lián)合用藥。對老年人、兒童、孕婦用藥尤須謹慎。用藥前，醫(yī)師應仔細詢問病人過敏史，對過敏性體質的病人應慎用或不用中藥注射劑。

藥學工作者應加強中藥注射劑的質量研究，分析導致不良反應發(fā)生的藥物、制劑的因素，改進中藥注射劑質量，完善中藥注射劑的質量標準。

有關部門應加強收集各類注射劑的資料，掌握該藥的用法和不良反應信息，及時提供給臨床醫(yī)生和護士；建立健全不良反應監(jiān)控機制，及時與醫(yī)生、護士及中藥注射劑生產(chǎn)廠家交流并協(xié)助處理藥物發(fā)生的不良反應，并及時上報給藥品不良反應中心。同時還應注意該類藥品上市后的再評價，不斷提高該類藥品的質量和療效，使中藥注射劑在臨床用藥方面更加合理、規(guī)范、有效。