范金魁，石 磊

近年來對(duì)抗菌藥物的合理使用已引起人們的重視，到目前采用各種策略，以及運(yùn)用相關(guān)知識(shí)、建立各種法規(guī)、制度、使用原則等一系列措施加強(qiáng)抗菌藥物合理使用，以防止或盡量減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生，提高抗菌藥物的合理使用率。

1 抗菌藥物的治療策略

1.1 降階梯治療策略 降階梯治療策略就是首先經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜抗菌藥物，已覆蓋所有致病菌，然后根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和臨床療效評(píng)價(jià)，采取降階梯治療方案（一般選用窄譜抗菌藥物）。降階梯治療的核心是發(fā)揮碳青霉烯等抗菌活性強(qiáng)和抗菌譜廣的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。在無法選擇針對(duì)性強(qiáng)、有效的窄譜抗菌藥時(shí)，利用這些抗生素抗菌譜廣的特點(diǎn)，通過廣覆蓋幾乎可以起到萬無一失的抗菌作用和效果，但缺點(diǎn)是容易導(dǎo)致二重感染、菌群失調(diào)引發(fā)銅綠假單胞菌耐藥等。該策略主要針對(duì)嚴(yán)重的、可能危及生命的感染，例如：醫(yī)院獲得性肺炎、重度社區(qū)獲得性肺炎、嚴(yán)重繼發(fā)性和自行性腦膜炎、自身性或獲得性免疫功能缺陷者（腫瘤、血液病、HIV感染者、應(yīng)用化療放療者、重要器官移植術(shù)后等），以減少危重患者病死率，減少耐藥菌株的發(fā)生，降低醫(yī)療費(fèi)用。適合作為嚴(yán)重感染的早期經(jīng)驗(yàn)性治療的抗生素主要有碳青霉烯類頭孢菌素、第四代頭孢菌素、強(qiáng)效的β-內(nèi)酰胺類等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的聯(lián)合制劑。

1.2 短程治療策略 短程治療策略即盡可能縮短治療療程的策略，合適的短程治療策略可降低細(xì)菌耐藥率，《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出：療程因感染部位不同而異，一般用至體溫正常、癥狀消失后72～96 h，特殊情況妥善處理。但是，敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深度真菌病、結(jié)核病等需較長的治療療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。美國抗感染病協(xié)會(huì)（IDSA）專家推薦：肺炎鏈球菌肺炎的療程為退熱后3 d；金黃葡萄球菌、銅綠假單胞菌所致肺炎療程應(yīng)>2周；非典型病原體肺炎療程也至少為2周。

1.3 抗菌藥物替換策略 抗菌藥物替換策略是指在先期管理?xiàng)l件下，在一個(gè)單位或一個(gè)地區(qū)有預(yù)見、有計(jì)劃地在一段時(shí)間停止使用某種抗菌藥物，并用具有相似療效的藥物替代，以期較長時(shí)間內(nèi)保留或恢復(fù)原有抗菌藥物的敏感性，減少耐藥性產(chǎn)生的策略。細(xì)菌耐藥機(jī)制復(fù)雜、多樣，主要有：①產(chǎn)生藥物滅活酶：如，β-內(nèi)酰胺酶可使β-內(nèi)酰胺類抗生素失效，氨基糖苷修飾酶可使氨基糖苷類抗生素失效，目前β-內(nèi)酰胺酶中最重要的有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、染色體異形酶（AmPC）和碳青霉烯水解酶（OXA）；②靶部位發(fā)生改變；③建立靶旁路系統(tǒng)：如細(xì)菌新建青霉素結(jié)合蛋白2′（PB2′）,使金黃色葡萄球菌對(duì)甲氧西林耐藥；④代謝途徑改變；⑤膜（壁）通透性降低；⑥膜泵外排：目前已有50個(gè)家族、20多種外排泵是四環(huán)素、氯霉素、喹諾酮等最常見的耐藥原因，也是細(xì)菌產(chǎn)生MDR的主要原因。況且①、②、③、④向?yàn)閷Ｒ恍阅退?，即?duì)某一種或某一類抗生素耐藥，目前已成功得到控制，后兩項(xiàng)為非專一性耐藥即廣譜耐藥性，較難以控制，另外細(xì)菌耐藥性又有固有耐藥性、獲得耐藥性、多重耐藥性以及交叉耐藥性等多樣性，在了解了這些后，再根據(jù)本單位、本地區(qū)對(duì)其監(jiān)測(cè)或試驗(yàn)結(jié)果選擇適當(dāng)藥物替代，以達(dá)到降低或減少細(xì)菌耐藥性的目的。

2 防止細(xì)菌耐藥的策略

2.1 目前采用的策略 ①制定抗微生物應(yīng)用指南，并強(qiáng)制實(shí)施；②明確各級(jí)醫(yī)療診所、醫(yī)院處方范圍，明確各級(jí)醫(yī)師處方權(quán)限；③根據(jù)臨床藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)特征制訂方案，盡早就藥敏試驗(yàn)選藥；④原則上盡量選用窄譜抗菌藥；⑤聯(lián)合用藥應(yīng)有明確指征；⑥嚴(yán)格控制預(yù)防使用和非醫(yī)療的農(nóng)、牧、林以及飼料使用抗生素；⑦采用限用策略；⑧大力倡導(dǎo)序貫療法（SAT）和門診患者腸外抗菌療法（OPAT）；⑨加強(qiáng)監(jiān)控、掌握致病菌變化以及耐藥情況，及時(shí)反饋臨床。

2.2 當(dāng)前較為科學(xué)的方法

2.2.1 根據(jù)臨床藥動(dòng)學(xué)（CPK）和藥效學(xué)（PD）制訂給藥方案

首先了解臨床藥動(dòng)學(xué)（CPK）和藥效學(xué)（PD）。臨床藥動(dòng)學(xué)是藥動(dòng)學(xué)概念和原則在臨床的應(yīng)用，為患者設(shè)計(jì)最佳個(gè)體化（optimize and individualized）給藥方案，以求最佳療效和最低毒性，包括 S、A、D、M、E過程；藥效學(xué)是研究抗菌藥物血藥濃度和藥理效應(yīng)之間關(guān)系，此效應(yīng)包括正負(fù)效應(yīng)。

根據(jù)CPK/PD原理可將抗菌藥物分為：時(shí)間依賴性和濃度依賴性。①時(shí)間依賴性的抗生素抗菌活性主要與其抗生素濃度大于細(xì)菌MIC時(shí)間長短有關(guān)，一段較長時(shí)間的藥物暴露能夠增加抗菌活性，增加抗生素濃度作用不大，即使?jié)舛仍黾又链笥贛IC4倍左右時(shí)也不能明顯增強(qiáng)抗菌作用，藥效學(xué)中有關(guān)時(shí)間依賴性抗生素的作用指標(biāo)是抗生素濃度大于MIC時(shí)間的百分比（簡稱T>MIC）；時(shí)間依賴性抗生素包括利奈唑胺、β-內(nèi)酰胺類（例如青霉素、頭孢菌素、單環(huán)類、和碳青霉烯類）以及糖肽類（例如萬古霉素）；②濃度依賴性抗生素主要依靠高濃度藥物作用于細(xì)菌，增加抗生素濃度可以提高藥物殺菌能力以及病原菌清除速度，藥效學(xué)指標(biāo)包括藥峰濃度與 MIC比值 （Cmax/MIC），或曲線下面積與 MIC比值（AUC/MIC），濃度依賴性抗生素有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、酮內(nèi)酯類以及脂肽類?？咕幬顲PK/PD進(jìn)展：抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC，PAE等為指導(dǎo)，然而上述參數(shù)雖然能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測(cè)定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度是一個(gè)連續(xù)變化的狀態(tài)，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過程。

關(guān)于CPK/PD參數(shù)的確定：①體外殺菌曲線：妥布霉素和環(huán)丙沙星隨抗生素濃度的增加，殺菌活性增強(qiáng)，體現(xiàn)了濃度依賴性藥物的特點(diǎn)；反之替卡西林在濃度超過4倍MIC時(shí)，抗菌活性不再隨濃度增加而增加；亞胺培南對(duì)不同數(shù)量的銅綠假單胞菌的體外殺菌曲線，濃度在2倍MIC和10倍MIC時(shí)的療效幾乎一樣；②動(dòng)物體內(nèi)模型：慶大霉素和替卡西林治療中性粒細(xì)胞減少的銅綠假單胞菌感染大鼠股部模型，慶大霉素組不同給藥間隔的療效無差別，增大劑量療效增強(qiáng)；替卡西林組給藥間隔縮短，療效增強(qiáng)；以頭孢曲松治療對(duì)頭孢菌素耐藥的肺炎球菌性腦膜炎感染，對(duì)給藥后24 h的AUC0～24/MIC，Cmax/MIC，T＞MIC三個(gè)參數(shù)與殺菌率的相關(guān)性作多元線性回歸分析，治療的最初24 h內(nèi)腦脊液中的T＞MIC與殺菌率線性相關(guān)，在最初24 h內(nèi)，同樣劑量2次/d給藥與1次/d給藥相比，前者的T＞MIC大于后者，殺菌率強(qiáng)于后者；24 h內(nèi)2種給藥方式對(duì)殺菌率的影響進(jìn)一步證實(shí)了頭孢曲松表現(xiàn)時(shí)間依賴性殺菌活性，T＞MIC是反映抗菌療效的CPK/PD參數(shù)。Craig等對(duì)接受青霉素或頭孢菌素治療的肺炎鏈球菌感染的動(dòng)物模型的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，以病死率為治療終點(diǎn)，當(dāng)T＞MIC占給藥間隔的20%或更少時(shí)，病死率為100%；相反，當(dāng)T＞MIC占給藥間隔40%～50%或更高時(shí)，殺菌療效達(dá)到90%～100%。人體內(nèi)CPK/PD試驗(yàn)：哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，1次/6 h給藥方案對(duì)MIC值≤16 mg/ml的致病菌的T＞MIC可達(dá)44%；而哌拉西林/他唑巴坦3.375 g，1次/4 h給藥方案對(duì)MIC值≤32mg/ml的致病菌的T＞MIC可達(dá)42%。

2.2.2 最新的制訂給藥方案 最新的制訂給藥方案是關(guān)閉或縮小突變選擇窗（mutant selection window，MSW），最大限度地延長MSW。所謂MSW就是MPC與MIC之間的范圍，即以MPC為上界，MIC為下界的這一濃度范圍稱為突變選擇窗?？咕幬镏委煏r(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。防耐藥突變濃度（mutant prevention concentration，MPC），是指抑制細(xì)菌耐藥突變的最低濃度。細(xì)菌耐藥突變的自然發(fā)生頻率為10-7～10-8。MPC/MIC值越小，藥物抑制菌株產(chǎn)生耐藥變異的能力就越強(qiáng)。因此凡是MPC低、MSW窄的藥物是最理想的抗菌藥物或該藥物在MSW以上的時(shí)間越長越好，如莫西沙星在MSW以上的時(shí)間長達(dá)24 h，吉諾沙星為12～14 h，加替沙星為6 h，左氧氟沙星只有3～4 h，從療效和產(chǎn)生耐藥菌判定莫西沙星更具優(yōu)越性。MSW概念的提出，提供了一個(gè)限制耐藥菌株選擇性擴(kuò)增的新思路，也給抗菌藥物治療和新藥研發(fā)提出了新要求。為了限制耐藥菌株的突變，臨床使用抗菌藥物時(shí)應(yīng)是關(guān)閉或盡量縮小MSW，其方法一是縮短血漿藥物MSW在中間的時(shí)間，就是使藥物快速達(dá)到峰濃度而通過MSW，并使其余的治療時(shí)間保持在MPC濃度以上，從而最大限度地縮短突變選擇的時(shí)間。其二是減少M(fèi)PC與MIC的差距。其三是采取聯(lián)合用藥，即當(dāng)兩種不同機(jī)制的藥物并用時(shí)病原菌須同時(shí)發(fā)生兩種耐藥突變才能生長，造成MSW的關(guān)閉。抗菌藥物合理使用任重道遠(yuǎn)，需要廣大醫(yī)務(wù)工作者拋開經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)動(dòng)，嚴(yán)格執(zhí)行職業(yè)道德，以人類健康利益為重，高度重視抗菌藥物的合理使用。