陳曉華，田豐偉，劉小鳴，張 灝，陳 衛(wèi)

(江南大學食品學院，江蘇無錫214122)

防治幽門螺桿菌感染的益生菌研究進展

陳曉華，田豐偉，劉小鳴，張 灝，陳 衛(wèi)*

(江南大學食品學院，江蘇無錫214122)

幽門螺桿菌(H.pylori)作為慢性胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌的主要致病因素，隨著H.pylori耐藥率的增加、長期不合理應用抗生素可引起胃腸功能紊亂及胃腸道菌群失調等不良反應。國內外學者對益生菌防治H.pylori感染進行大量的臨床和體外研究，表明益生菌具有抗感染，還能調節(jié)機體的免疫機能，平衡胃腸道正常菌群，降低抗生素的副作用等多種生物學功能，因此益生菌的運用將對H.pylori相關疾病的防治具有重要的意義。本文對抗H.pylori的益生菌的研究進展做一綜述。

幽門螺桿菌，益生菌，防治

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pyroli)是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍發(fā)病的主要病因，與胃惡性腫瘤(胃癌、胃粘膜相關淋巴樣組織淋巴瘤)關系密切，WHO和國際抗癌聯(lián)盟將其列為I類致癌物。目前，H.pyroli的感染人群分布于世界各地，檢出率在20%～80%之間，發(fā)展中國家比發(fā)達國家高。目前治療幽門螺桿菌引起的疾病主要采用三聯(lián)法，常用的是PPI加兩種其他抗生素混合治療［1］，雖然治愈率得到很大的提高，但是仍然存在H.pylori感染率高、分布廣、危害性極大、藥物治療費用高，并且H.pylori耐藥率的增加、長期不合理應用抗生素可引起胃腸功能紊亂及胃腸道菌群失調等不良反應的問題。微生態(tài)療法恰是從一個嶄新的手段解決了傳統(tǒng)療法存在的多種問題，國內外學者對益生菌防治H.pylori感染進行大量的臨床研究，表明益生菌具有抗感染、調節(jié)機體的免疫機能、平衡胃腸道正常菌群、降低抗生素的副作用等多種生物學功能，因此將益生菌應用于食療性食品預防H.pylori感染具有重大的意義。

1 幽門螺桿菌的概述

幽門螺桿菌呈螺旋形或是S形，是微需氧型革蘭氏陰性菌。H.pylori的長期感染會產(chǎn)生慢性胃炎，并演變?yōu)槲笣兩踔潦俏赴?。H.pylori感染所引起的臨床病狀是由幾個因素決定，包括H.pylori的類型、發(fā)炎的程度以及 H.pylori的定殖密度相關［2－3］。其致病機理主要是由于H.pylori呈螺旋狀，一端帶有鞭毛，可以穿過胃腔的酸性環(huán)境和黏液層而定居于胃黏膜表面。同時，H.pylori能夠代謝尿素酶，尿素酶能水解尿素產(chǎn)生氨和二氧化碳，中和菌體周圍的酸環(huán)境，在菌的周圍形成一個中性層，保護H.pylori免遭破壞。最后H.pylori會分泌毒力因子具有致病性。毒力因子主要是空泡毒素A(VacA)和CagA蛋白，還有熱休克蛋白、脂多糖、Lewis抗原、iceA基因、脂酶和蛋白酶、生長抑制因子等都是幽門螺桿菌的重要毒性因子。

目前治療治療幽門螺桿菌引起的疾病，主要是利用三聯(lián)法即用質子泵抑制劑和兩種抗生素聯(lián)用的策略治療。但是，由于抗生素會引起腸道微生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生變化，出現(xiàn)腹脹、腹瀉及便秘等一系列消化道癥狀［4］，甚至發(fā)生更嚴重的不良反應，如抗生素相關性腸炎。于是，近來許多研究人員探索其他抗H.pylori感染的新方法，如包括益生菌、抗氧化劑、植物抽提物質(如茶抽提物［5］和蘋果皮抽提物［6］)等非抗生素制劑，來改變或完善現(xiàn)有的治療方案。其中益生菌在提高H.pylori根除率及減少藥物不良反應方面具有顯著優(yōu)勢［7－8］，乳酸菌聯(lián)合三聯(lián)法治療幽門螺桿菌感染的臨床實驗效果研究表明優(yōu)于單純三聯(lián)法治療［9－10］。

2 益生菌簡介

益生菌是一種或多種微生物組成的活菌培養(yǎng)物，可促進動物或人體原生微生物菌群生長而對宿主產(chǎn)生有益的影響，主要包括乳酸菌、雙歧桿菌、部分鏈球菌等。益生菌通過產(chǎn)生有機酸、過氧化氫、細菌素等物質抑制致病菌的生長;通過恢復動物體內微生態(tài)平衡，達到治療疾病的目的。益生菌不僅具有促進消化吸收和刺激免疫系統(tǒng)的作用，還能部分替代抗菌藥物，具有使用安全、無殘留、不產(chǎn)生抗藥性等優(yōu)點。目前臨床上已有多種益生菌制劑應用于胃腸道細菌感染的治療，在治療H.pylori感染方面也有一些成功的研究報道。

2.1 嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)

M ichetti等［11］報道嗜酸乳桿菌Lal上清液能體外拮抗H.pylori的生長，抑制其尿素酶活性及其對胃上皮細胞的粘附作用。同時采用隨機雙盲法讓H.pylori患者服用Lal發(fā)酵上清液，治療后4周后，結果顯示，所有服用Lal的患者H.pylori感染減輕。Dionyssios等［12］用體外實驗表明Lal可以減輕H.pylori引起的胃炎，并用動物實驗驗證Lal降低炎癥因子的含量，小鼠粘膜上的淋巴細胞和巨噬細胞浸潤減輕，H.pylori－IgG抗體含量降低，但是H.pylori的定殖量沒有減少。實驗表明在H.pylori感染的早期，服用Lal可以減輕H.pylori引起的胃炎，其機理可能是通過降低炎癥因子發(fā)出的信號從而降低粘膜中淋巴細胞和巨噬細胞的表達。國內也有研究發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌L6體外可以抑制幽門螺桿菌定殖［13］，體內也具有預防和治療幽門螺桿菌感染的作用，但是治療作用是需要一個長期的過程［14］。

2.2 唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)

唾液乳桿菌抑制H.pylori的機制，可能是通過其代謝的乳酸和對胃上皮細胞的強粘附力，從而抑制H.pylori在體內的定殖和減輕感染。Kabir等［15］報道唾液乳桿菌能在體外抑制H.pylori粘附胃上皮細胞，同時降低IL－8的表達量。Aiba等［16］研究也表明唾液乳桿菌能分泌大量的乳酸抑制H.pylori尿素酶活性。同時，唾液乳桿作為益生菌喂食H.pylori感染的無菌小鼠，可以降低H.pylori在胃中的定殖和引發(fā)的炎癥。而Ryan等［17］研究表明唾液乳桿菌通過調節(jié)CagA致病的基因表達從而減緩炎癥。

2.3 干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)

干酪乳桿菌普遍存在于發(fā)酵肉制品、乳制品及泡菜中，具有抗腫瘤、刺激宿主機體免疫的功能以及抗菌活性。它能引起機體遲發(fā)性超敏反應，促使宿主細胞免疫，從而增強宿主對病原菌的抗性。Sgouras等［18］研究發(fā)現(xiàn)代田干酪乳桿菌其活菌而不是上清液可以體外抑制H.pylori SSl以及其它臨床分離株，且其發(fā)酵上清液能降低70%的H.pylori尿素酶活性。對感染SS1的小鼠喂食代田干酪乳桿菌，結果小鼠胃內H.pylori數(shù)量顯著減少，抑制H.pylori在體內生長。在臨床實驗中，Cats等［19］研究口服代田干酪乳桿菌對H.pylori的抑制作用，表明服用酸奶的志愿者尿素酶活力降低。Sahagun等［20］也證實在體內代田干酪乳桿菌具有一定抑制H.pylori的能力，代田干酪乳桿菌結合抗生素三聯(lián)法治療H.pylori患者，清除率達到94%;而單用抗生素治療，清除率僅達到76%。結果說明，抗生素聯(lián)用代田干酪乳桿菌治療法能夠提高清除H.pylori的效果。

2.4 格氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)

格氏乳桿菌(LG21)是從203株乳酸菌中篩選出的一株具有耐受胃液、在酸性條件下可以生長、粘附胃上皮細胞、體內外具有抑制H.pylori的益生菌，并對此菌有一系列的研究報道。Sakamoto等［21］用含有格氏乳桿菌酸奶對H.pylori患者進行治療，患者體內H.pylori數(shù)量顯著減少。Surasak等［22］研究長期服用LG21對預防 H.pylori感染作用，對泰國 132個H.pylori陽性和308個H.pylori陰性5～7歲兒童服用12個月含有LG21干酪和普通干酪情況，通過糞便H.pylori的抗原檢測表明H.pylori陽性患者中62%全部清除。臨床實驗表明格氏乳酸桿菌具有一定的抑制H.pylori的益生菌，但其抑制機理卻不明確。Tamura 等［23］對 MKN45 細胞，H.pylori和 LG21 共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)活菌LG21可以降低H.pylori誘導的IL－8表達量，而加熱或是紫外照射處理的LG21沒有此作用。

2.5 羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)

羅伊氏乳桿菌是普遍存在于人體腸道的有益乳酸菌，其重要特性是產(chǎn)生獨特的抑菌素 reuterin，reuterin是一種低分子量的非蛋白、中性、可溶性的細菌素。它具有很寬的抑菌譜帶，可以有效抑制多種有害菌的生長。羅伊氏乳桿菌除抗菌，抗過敏，降低膽固醇的作用外，Mukai等［24］研究表明羅伊氏乳桿菌還可以與H.pylori競爭粘附asialo－GM1和硫苷酯，從而預防早期H.pylori定殖。Imase等［25］讓 H.pylori陽性患者服用羅伊氏乳桿菌SD2112片劑，結果表明，羅伊氏乳桿菌可以降低尿素酶活性和H.pylori定殖密度。Francavilla等［26］進行雙盲、安慰劑對照實驗，讓40個H.pylori陽性患者服用羅伊氏乳桿菌ATCC 55730一天一次，共4周。結果表明羅伊氏乳桿菌可以抑制H.pylori的感染并減輕胃消化不良癥狀，但是不影響抗生素的治療效果。

2.6 腸球菌(Enterococcus faecium)

腸球菌為廣義的乳酸菌，能在低pH和高濃度膽鹽中生長，普遍應用于胃腸道感染和急性腸炎的防治。Tsai等［27］研究發(fā)現(xiàn)腸球菌TM39對H.pylori具有抗性，該菌不僅能產(chǎn)乳酸，顯著抑制其尿素酶活性，還能分泌出一種熱穩(wěn)定、抗蛋白酶酶解的抗菌物質。體外實驗表明，其發(fā)酵上清液能顯著抑制H.pylori的生長，阻止H.pylori與人類胃癌細胞(TSGH9201)和Hela細胞的連接，上清液中抑菌物質的活性不受pH和乳酸濃度影響。Kang等［28］研究與Tsai相似，其研究是從新生嬰兒糞便中篩選到E.faecium GM－1，此菌在體外也能抑制H.pylori活性和尿素酶活性，其抑制物質不受pH和乳酸的影響，但是蛋白酶處理后降低，抗H.pylori的能力，同時研究也表明，在腸球菌存在下H.pylori粘附人結腸癌細胞的能力降低。

雖然腸球菌作為益生菌制劑己應用于胃腸道疾病的治療，但一些腸球菌菌株帶有毒力因子及萬古霉素抗性基因，所以作為益生菌株用于生產(chǎn)之前，一點要確定其安全性，其菌不具毒性，且不會將萬古霉素抗性基因轉移給其他菌株。

2.7 枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)

枯草芽孢桿菌存在于土壤及動物胃腸道內，其芽孢能夠通過胃腸道屏障，在腸道內短暫定殖。該菌能抑制多種致病菌的生長，維持人和動物胃腸道的微生態(tài)平衡。由于枯草芽孢桿菌不具毒性及抗生素抗性，因此常作為較安全的益生菌應用于腸道紊亂的防治。Pinchuk等［29］發(fā)現(xiàn)枯草芽孢桿菌發(fā)酵上清液不僅能抑制腸桿菌科等多種致病菌，還能抑制H.pylori的生長。其上清液抑菌活性耐高溫，經(jīng)過分析至少有兩種活性物質能抑制H.pylori生長，其中一種抗菌物質為抗生素－amicoumacin A。

2.8 雙岐桿菌(Bifidobacterium)

Wang等［30］報道服用含有雙岐桿菌和乳酸菌的酸奶不但能增強胃粘膜及機體免疫力，提高治療H.pylori的根除率，還可補充人體內因治療而損耗的正常雙岐桿菌。Collado等［31］從人糞便中篩選到60株雙岐桿菌，其中有6株能耐酸，并能體外抑制H.pylori。其抑菌活性是雙岐桿菌分泌的具有熱穩(wěn)定性的抗菌肽，并且發(fā)現(xiàn)蛋白酶 K能在體外抑制H.pylori生長，與雙岐桿菌上清液具有協(xié)同抗H.pylori作用。雙歧桿菌在體內防治H.pylori感染的研究中，Chenoll等［32］利用動物實驗研究表明雙歧桿菌CECT 7366可以減輕小鼠胃組織的損傷。

3 益生菌防治H.pylori機理研究

體外、動物實驗和臨床實驗都證明益生菌具有防治H.pylori感染的作用，其抑制機理主要有以下兩個方面。

首先是非免疫屏障，主要是指以胃酸、粘膜阻隔作為防止病原菌傾入的第一道屏障。益生菌通過代謝抗菌物質、分泌H.pylori競爭性粘附受體、刺激粘蛋白的表達和穩(wěn)定胃粘膜作用來增強胃腸道抑制H.pylori 定殖［3，33－34］。

其次是免疫機制，H.pylori引發(fā)的胃炎表征與各種各樣的炎癥介質釋放有關，比如趨化因子和細胞因子。IL－8是這些細胞因子中最早發(fā)現(xiàn)與H.pylori引發(fā)的胃炎有關的，IL－8可導致粘膜中中性白細胞和單核細胞遷移［35］。激發(fā)粘膜層中單核細胞和樹突細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF－a)、IL－1 和 IL－6［36］。IL－1和IL－6刺激CD4+T細胞，產(chǎn)生大量細胞因子，包括 IL－4、IL－5、IL－6 和 INF－r［37］。這些反應是不能清除感染并且會持續(xù)發(fā)炎。益生菌可以通過粘附上皮細胞調節(jié)宿主的免疫反應，并可以通過調節(jié)抗炎因子的分泌從而降低胃的活動和抑制發(fā)炎［38］。體外實驗證實唾液乳桿菌抑制H.pylori誘導的胃上皮細胞IL－8的分泌［15］。雙歧桿菌BF－1是通過調節(jié)NF－kappaB信號通路的基因表達，從而達到抑制H.pylori的炎癥［39］。Lee［40］研究表明益生菌可以通過激活細胞因子的抑制劑表達和信號發(fā)送，從而抑制H.pylori感染所引起的炎癥。動物實驗表明乳酸益生菌通過免疫調節(jié)，特別是調節(jié)炎癥因子和抗炎因子的平衡來降低胃的活動和抑制炎癥［41－42］。動物實驗表明服用益生菌可以降低H.pylori感染的動物血清中 IgG 抗體，同時減輕胃的炎癥［15－16，18］。最后，服用益生菌可以通過刺激局部IgA反應增強粘膜屏障，從而穩(wěn)定粘膜的功能［43］。但是，益生菌的免疫作用很難歸納。益生菌的菌株特異性會產(chǎn)生各種各樣的免疫反應，同樣的宿主的免疫狀態(tài)也與之相關［44］。

4 展望

H.pylori作為慢性胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌的主要致病因素，隨著H.pylori耐藥率的增加、長期不合理應用抗生素可引起胃腸功能紊亂及胃腸道菌群失調等不良反應。雖然，益生菌防治H.pylori的機制仍然不明確，但是微生態(tài)療法恰是從一個嶄新的手段解決了傳統(tǒng)療法存在的多種問題。國內外學者對益生菌防治H.pylori感染進行大量的臨床研究，表明益生菌具有抗感染，還能調節(jié)機體的免疫機能，平衡胃腸道正常菌群，降低抗生素的副作用等多種生物學功能，因此益生菌的運用將對H.pylori相關疾病的防治具有重要的意義。由于益生菌在上消化道的生物學特性和行為尚未完全明確，防治H.pylori的機制仍然不明確。今后，對益生菌防治H.pylori感染需進行更深入的研究，如菌株的選擇，其劑量、療程及如何與其他藥物聯(lián)合應用，尤其在免疫反應的應用方面需進一步研究。

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Progress of research on the preventive treatment of probiotics against H pylori infection

CHEN Xiao－h(huán)ua，TIAN Feng－wei，LIU Xiao－m ing，ZHANG Hao，CHEN W ei*
(School of Food Science and Technology，Jiangnan University，Wuxi214122，China)

Helicobacter pylori is the main cause of stomach diseases such as chronic gastritis，peptic ulcer，and gastric cancer.Problems associated w ith patient non－com pliance and consequent relapse of H.pylori infections are common.Moreover，these drugs destroy the m icroenvironment in the stomach，leading to side effects.In previous studies，probiotics，which have certain properties including adhesion，com petitive exclusion capacity，and immunomodulation，to prevent pathogen infection of the gastrointestinal epithelium，have been used as the adjuvant therapy in the treatm ent of H.pylori.Therefore，it m akes sense to search for probiotics treatm ent diseases associated H.pylori infection.In this study，progress of research was discussed on the preventive treatment of probiotics against H pylori.Key words:Helicobacter pylori;probiotics;preventive treatment

TS201.3

A

1002－0306(2011)06－0483－05

2011－03－21 *通訊聯(lián)系人

陳曉華(1981－)，女，博士研究生，研究方向:食品生物技術。

國家自然科學基金(30871952，20836003，30901128)。