趙生敏, 桑 明, 張文官, 張 蘭, 梁雅婷, 臧宏民

(1.北京印刷學(xué)院 a.印刷包裝材料與技術(shù)北京市重點實驗室; b.印刷與包裝工程學(xué)院,北京 102600)

二噻吩基乙烯化合物是很好的信息儲存材料和光開關(guān)材料[1,2],用2,3,5-三甲基-4-溴噻吩作為中間體合成的二噻吩基乙烯，4-甲基的存在使其抗疲勞性得到很大改善[3]。以3-位帶有不同取代基的噻吩衍生物作為單體合成的噻吩聚合物能夠改善其電子性能、溶解性、穩(wěn)定性、加工性能等[4]。含有噻吩結(jié)構(gòu)的化合物具有各種藥效作用，如抗腫瘤性、抗增殖性及抑制GARFT性，還具有治療炎癥、高血壓、血栓、中風(fēng)、 哮喘、心絞痛、冠心病等作用[5～8]。4-甲基-5-鹵代-2-噻吩甲醛(2a,2b)和2,4-二甲基-5-鹵代噻吩(3a,3b)是合成這類化合物的重要中間體。

單取代噻吩的合成工藝[9，10]比較成熟，但對多官能團(tuán)取代噻吩衍生物的報道比較少。本文以3-甲基噻吩為原料，經(jīng)過鹵代反應(yīng)、Vilsmeier甲酰化反應(yīng)和Wollf L-Kishner-Huang minlon反應(yīng)合成了2和3(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR，IR，MS和元素分析確證。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AVANCE 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Shimadzu 4800型傅里葉變換紅外光譜儀(液膜或KBr壓片)；Shimadzu GCMS-QP 2010型氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(GC-MS)；FLASH EA1112型元素分析儀。

N-氯代丁二亞酰胺(NCS),N-溴代丁二亞酰胺(NBS),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和80%水合肼，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑北京有限公司；三氯氧磷，徐州市建平化工有限公司；3-甲基噻吩，淄博森寶化工有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1的合成

在三頸瓶中加入3-甲基噻吩9.820 g(100 mmol)的二氯甲烷(120 mL)溶液,攪拌下分批緩慢加入NCS 14.021 g(105 mmol)，于室溫反應(yīng)至終點(TLC跟蹤)。蒸出二氯甲烷，殘余物加石油醚(60 ℃～90℃)50 mL，過濾，濾餅用石油醚反復(fù)洗滌至固體上無反應(yīng)產(chǎn)物，合并濾液和洗滌液，蒸出石油醚，殘余物減壓蒸餾，收集(53.1～55.3) ℃/2 kPa餾分得無色液體3-甲基-2-氯噻吩(1a) 9.050 g,產(chǎn)率68.7%; IRν: 3 109, 3 064, 2 922, 2 864, 1 551, 1 446, 1 411, 1 228, 1 043, 927, 829, 700 cm-1。

以NBS代替NCS，用類似方法合成無色透明液體3-甲基-2-溴噻吩[1b, (71.2～73.5) ℃/3.2 kPa] 12.414 g，產(chǎn)率70.1%;1H NMRδ: 7.17(d,J=5.54 Hz, 1H), 6.78(d,J=5.55 Hz, 1H), 2.20(s, 3H); IRν: 3107, 2921, 1544, 1406, 1230, 1014, 991, 923, 827, 700, 584 cm-1。

(2)2的合成

在帶氯化鈣干燥管的三口圓底燒瓶中加入1a13.260 g(100 mmol)和DMF 9.210 g(126 mmol)，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加三氯氧磷19.250 g(126 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)3.5 h;回流反應(yīng)1 h(溶液顏色逐漸加深)。冷卻至室溫(凝固,呈咖啡色)后倒入冰水中，用碳酸鈉調(diào)至pH 10左右,加二氯甲烷200 mL，分液，水相用二氯甲烷洗滌兩次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，減壓蒸餾，收集106 ℃/267 Pa餾分得白色固體4-甲基-5-氯-2-噻吩甲醛(2a) 12.307 g，產(chǎn)率76.6%, m.p.37.4 ℃～38.4 ℃;1H NMRδ: 9.71(s, 1H), 7.46(s, 1H), 2.21(s, 3H);13C NMRδ: 182.0, 139.5, 137.8, 137.0, 136.3, 13.5; IRν: 3 058, 2 923, 2 837, 1 664, 1 434, 1 371, 1 241, 1 159, 1 056, 854, 675 cm-1; MSm/z(%): 162(M++2), 161(M++2-1), 160(M+), 159(M+-1, 100), 133, 131, 125,97, 89, 87, 69; Anal.calcd for C6H5OSCl(160.62): C 44.87, H 3.14; found C 44.38, H 3.14。

用類似方法合成白色固體4-甲基-5-溴-2-噻吩甲醛[2b13.800 g, (108～111) ℃/267 Pa]，產(chǎn)率67.3%, m.p.51.7 ℃～52.6 ℃;1H NMRδ: 9.68(s, 1H), 7.40(s, 1H), 2.19(s, 3H);13C NMRδ: 181.8, 142.6, 139.1, 137.7, 122.4, 15.2; IRν: 2 927, 2 839, 1 672, 1 431, 1 365, 1 234, 1 149, 1 020, 844, 669 cm-1; MSm/z(%): 206(M++2), 205(M++2-1, 100), 204(M+), 203(M+-1), 177, 175, 162, 161, 160, 159, 149, 131, 125, 97, 96, 69; Anal.calcd for C6H5OSBr(205.07): C 35.14, H 2.46; found C 37.04, H 2.73。

(3)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2a114.5 g(700 mmol)和80%水合肼100 mL,攪拌下于室溫反應(yīng)至不再析出黃棕色固體;加乙二醇260 mL，回流反應(yīng)40 min。蒸除過量的水和水合肼，分批加入KOH 112 g，放出大量的熱;待反應(yīng)平穩(wěn)后，升溫回流反應(yīng)40 min。蒸出粗品，用二氯甲烷(2×100 mL)萃取，合并萃取液，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，減壓蒸餾，收集(91.0～93.5) ℃/7.733 kPa餾分得無色油狀液體2,4-二甲基-5-氯噻吩(3a) 37.4 g,產(chǎn)率36.5%;1H NMRδ: 6.44(s, 1H), 2.37(s, 3H), 2.11(s, 3H);13C NMRδ: 136.0, 133.9, 126.9, 121.1, 15.4, 13.4; IRν: 3 056, 2 949, 2 918, 2 858, 2 736, 1 571, 1 442, 1 380, 1 211, 1 139, 1 056, 1 037, 1 004, 937, 821 cm-1; MSm/z(%): 148(M++2), 147(M++2-1), 146(M+), 145(M+-1), 133, 131, 111(100); Anal.calcd for C6H7SCl(146.64): C 49.14, H 4.81; found C 49.64, H 4.88。

用類似方法合成無色油狀液體2,4-二甲基-5-溴噻吩[3b, (91～92) ℃/3.325 kPa] 47.7 g,產(chǎn)率41.6%;1H NMRδ: 6.45(s, 1H), 2.38(s, 3H), 2.12(s, 3H);13C NMRδ: 139.1, 136.8, 127.4, 105.5, 15.4, 15.1; IRν: 3 054, 2 947, 2 918, 2 856, 1 568, 1 444, 1 370, 1 209, 1 136, 1 020, 987, 933, 821 cm-1; MSm/z(%): 192(M++2), 191(M++2-1), 190(M+), 189(M+-1), 177, 175, 111(100); Anal.calcd for C6H7SBr(191.09): C 37.71, H 3.69; found C 40.04, H, 3.94。

2 結(jié)果與討論

3-甲基噻吩在2-位和5-位有兩個α-H，都可以被取代。合成1b時，先用溴素直接溴化3-甲基噻吩，發(fā)現(xiàn)伴生副產(chǎn)物，可能是5-H被溴代生成的副產(chǎn)物；而用NBS溴代，只有2-H被溴代，可順利合成1b。

噻吩的Vilsmeier甲?；磻?yīng)是親電取代反應(yīng)，可以高產(chǎn)率地制備2-噻吩甲醛，并且已經(jīng)工業(yè)化。1的噻吩環(huán)上有甲基和鹵原子，鹵原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)大于給電子共軛效應(yīng)，是弱的吸電子取代基，使噻吩環(huán)上的電子云減少；但甲基是弱的給電子取代基，增加噻吩環(huán)上的電子云，這樣兩個取代基對噻吩環(huán)上的電子云作用相反，總的來說，噻吩環(huán)上的電子云應(yīng)該變化不大，因此1能通過Vilsmeier甲?；磻?yīng)生成2。

2的產(chǎn)率比噻吩甲醛(89.9%[10])減少近20%，可能是因為α-X比較活潑，在Vilsmeier反應(yīng)條件下，發(fā)生了副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。α-Br比α-Cl更活潑，更容易發(fā)生副反應(yīng)，所以2b產(chǎn)率(67.3%)比2a(76.6%)更低。

合成2時，滴加三氯氧磷時一定要緩慢，保證加入的大部分三氯氧磷在滴加后發(fā)生了反應(yīng)，防止反應(yīng)瓶中聚集過多的三氯氧磷，在升高溫度時引起劇烈反應(yīng)和反應(yīng)物噴出。合成3時，2與水合肼先反應(yīng)生成腙后，再加入乙二醇和氫氧化鈉進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率達(dá)到40%左右；如果將2，水合肼和乙二醇同時加入，產(chǎn)率只有20%左右。這是由于乙二醇的提前加入妨礙了2與水合肼完全反應(yīng)生成腙，使未反應(yīng)的2在加入強堿后，發(fā)生了Cannizzaro副反應(yīng)，造成產(chǎn)率下降?？偟膩砜?的產(chǎn)率較低，是由于反應(yīng)的溫度比較高，氫氧根離子與2和3的鹵原子發(fā)生部分親核取代副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。

綜上所述，如Scheme 1所示的合成路線反應(yīng)條件溫和，原料易得，操作簡便，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] Masahiro I.Diarylethenes for memories and switches[J].Chem Rev,2000,100(5):1685-1716.

[2] Konrad S.Digital information processing in molecular systems[J].Chem Rev,2008,108(9):3481-3548.

[3] Irie M, Lifka T, Uchida K,etal.Fatigue resistant properties of photochromic dithienylethenes:By-product formation[J].Chem Commun,1999,8:747-750.

[4] Roncali J.Synthetic principles for bandgap control in linearπ-conjugated systems[J].Chem Rev,1997,97:173.

[5] Dieter Binder, Christian Noe.Derivatives of thiophene-2-carboxylic acid and their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts and use in treatment of conditions caused by thromboxane A2[P].US 4 590 203,1986.

[6] Michael D V, William H R.Compounds useful as antiproliferative agents and garft inhibitors[P].US 5 608 082,1997.

[7] Bolli M, Lehmann D, Mathys B,etal.Novel thiophene derivatives[P].WO 2008/029 306 A2,2008.

[8] Chen Z G, Hamdouchi C H, Hembre E J,etal.Thiophene pyrazolopyrimidine comounds[P].WO 2008/036 541 A1,2008.

[9] 趙生敏,張文官.高選擇性地制備單溴代噻吩衍生物[J].化學(xué)試劑,2009,31(8):646-648.

[10] 周衛(wèi)平.噻吩甲醛的生產(chǎn)與應(yīng)用[J].精細(xì)化工中間體,2005,35(5):13-14.