馬文博，尹 平，何 菱

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院 靶向藥物與釋藥系統(tǒng)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

N-氰基-亞胺酯(1)是重要的藥物合成中間體[1，2]，其合成方法文獻(xiàn)報(bào)道不多。Robert Huffman等[3]采用原羧酸酯，單氰胺和乙酸酐于130 ℃～150 ℃反應(yīng)制得1，收率中等。該方法的缺點(diǎn)是，若芳基底物連有取代基團(tuán)時(shí)，則目標(biāo)產(chǎn)物收率不足30%；由于原羧酸酯的制備需要使用毒性較大的氰基化合物，加上苛刻的高溫條件，使其應(yīng)用受到了限制。近年來有一些專利報(bào)道了1的合成方法，但內(nèi)容都僅局限于在原路線下的工藝改進(jìn)[4]。到目前為止，還沒有采取芳基乙烯類化合物為原料合成1的相關(guān)報(bào)道。

本文報(bào)道合成1的新方法：以甲醇為溶劑,N-溴代丁二酰亞胺(NBS)為氧化劑,單氰氨與β-硝基芳基乙烯(2a～2e)反應(yīng)合成了一系列N-氰基-亞胺酯衍生物(1a～1e，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS確證。該方法制備過程簡易，反應(yīng)條件溫和，為進(jìn)一步合成具有活性的雜環(huán)化合物合成提供了技術(shù)基礎(chǔ)。此外，該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了碳碳雙鍵的斷裂和胺化的串聯(lián)反應(yīng)，對(duì)于今后的該類方法學(xué)研究具有一定的借鑒意義。

在最初的合成設(shè)想中，我們擬采用單氰胺為氮源，以氮賓的插入方式與β-取代的苯乙烯反應(yīng)合成氮雜環(huán)丙烷，但沒有成功。

CompabcdeArC6H5-p-MeOC6H4-p-BrC6H4-m-BrC6H4-1-naphthyl

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Varian Inova 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo) )；Bruker Daltonics Data Analysis 3.2型質(zhì)譜儀。

2a～2e，NBS，tBuONa，分析純，成都科龍?jiān)噭┯邢薰?；單氰胺，分析純，北京百靈威試劑有限公司。

1.2 合成(以1a為例)

將β-硝基苯乙烯(2a)74.6 mg(0.5 mmol)，單氰胺84.0 mg(2 mmol)和叔丁醇鈉192.2 mg(2 mmol)溶于甲醇(2 mL)中，于室溫?cái)嚢?0 min；加入NBS 356.0 mg(2 mmol)，于50 ℃反應(yīng)12 h。減壓蒸除甲醇，殘余物加水10 mL，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=98∶2]分離得N-氰基-苯基亞胺甲酯(1a)，產(chǎn)率51%。

用類似的方法合成1b～1e(洗脫劑：A=97∶3)。

1a： 無色液體，產(chǎn)率51%；1H NMRδ： 8.10～8.08(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.65～7.61(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.54～7.50(t,J=7.6 Hz, 2H), 4.07(s, 3H)；13C NMRδ： 175.0, 133.9, 129.5, 129.0, 128.8, 113.5, 57.0； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C9H8N2ONa{[M+Na]+} 183.052 9, found 183.052 4。

1b: 白色固體,產(chǎn)率42%；1H NMRδ： 8.17～8.15(d,J=8.8 Hz, 2H), 6.99～6.97(d,J=8.8 Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.89(s, 3H)；13C NMRδ： 173.7, 163.9, 131.1, 121.6, 114.1, 113.9, 56.5, 55.6； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C10H10NO2Na{[M+Na]+} 213.063 4，found 213.064 7。

1c: 白色固體,產(chǎn)率43%;1H NMRδ： 7.99～7.97(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.68～7.66(d,J=8.4 Hz, 2H), 4.06(s, 3H)；13C NMRδ： 173.7, 132.3, 130.1, 129.0, 128.1, 112.9, 56.9； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C9H7N2ONa{[M+Na]+} 260.963 4, found 260.963 4。

1d： 白色固體,產(chǎn)率46%；1H NMRδ： 8.14～8.11(m, 2H), 7.77～7.75(m, 1H), 7.43～7.39(t,J=8.0 Hz, 1H), 4.08(s, 3H)；13C NMRδ： 173.2, 136.7, 131.5, 131.0, 130.4, 127.3, 122.9, 112.7, 57.1； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C9H7N2ONa{[M+Na]+} 260.963 4，found 260.963 4。

1e： 白色固體,產(chǎn)率42%；1H NMRδ： 8.24～8.22(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.10～8.09(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.88(s, 2H), 7.68(s, 3H), 4.20(s, 3H)；13C NMRδ：180.3, 133.4, 132.8, 129.2, 128.8, 128.6, 128.5, 127.6, 127.5, 125.5, 124.7, 113.6, 58.2； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C13H10N2ONa{[M+Na]+} 233.068 5，found 233.069 2。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)機(jī)理

在由2制取1的過程中，涉及到碳碳雙鍵的斷裂和胺化反應(yīng)。我們認(rèn)為首先在強(qiáng)堿和氧化劑的條件下，雙鍵發(fā)生了斷裂，繼而通過縮合和甲醇加成得到氮雜縮醛中間體，最后通過NBS氧化脫氫得到1(Scheme 2)。本文使用tBuONa/NBS體系完成了碳碳雙鍵的斷裂，相對(duì)于其它斷鍵方法相對(duì)較為溫和；同時(shí)NBS的氧化條件也較為簡易，為氮雜縮醛類衍生物的氧化方法提供了借鑒。

Scheme2

2.2 β-位取代基對(duì)產(chǎn)率的影響

以合成1a為模板，考察β-位取代基對(duì)1a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，當(dāng)β-位取代基由NO2換為H時(shí)，無法得到1a；換為拉電子基(如氰基和甲?；?時(shí)，會(huì)得到相應(yīng)的產(chǎn)物，但總體比較來看，還是β-位取代基為NO2時(shí)的產(chǎn)率較高。

表1 β-位取代基對(duì)1a產(chǎn)率的影響*

[1] Zarguil A, Boukhris S, El Efrit M Letal.Easy access to triazoles,triazolopyrimidines,benzimidazoles and imidazoles from imidates[J].Tetrahedron Lett,2008,49:5883-5886.

[2] Huffman K R, Schaefer F C.N-cyanoimidates[J]．J Org Chem,1963,28:1816-1821.

[3] He R J, Ching S M, Lam Y L． Traceless solid-phase synthesis of substituted xanthines[J].J Comb Chem,2006,8:923-928.

[4] Kammoun M, Chihi A, Hajjem B，etal.Facile and convenient synthesis of 1-perfuoroalkyl-1,2,4-triazoles[J].Synthetic Communications,2008,38:148-153.