崔 翠,齊艷秀,宿星杰,曹麗輝

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江佳木斯 154003)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變是我國50歲以上糖尿病患者的主要致盲原因,在西方則成為主要致盲病。我國糖尿病患者中糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患病率達44%～51.3%。除長期高血糖是產(chǎn)生糖尿病的原因外,高血壓,高血脂均是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的危險因素。糖尿病患者病理改變主要是因高血糖致全身各組織器官的微血管發(fā)生病變,糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者微血管病變之一,它的基本病理改變包括:周細胞的選擇性丟失、基底膜增厚、微血管瘤的形成、內(nèi)皮細胞增生和新生血管形成[1]。

1 糖尿病視網(wǎng)膜病變原因

1.1 多元醇代謝通路的異常

多元醇通路,又稱山梨醇通路。它是組織細胞葡萄糖代謝的途徑之一。由醛糖還原酶(aldosereductase,AR)及山梨醇脫氫酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同構(gòu)成。AR以還原型輔酶Ⅱ(NADPH)為輔酶,將葡萄糖還原為山梨醇,而后山梨醇在氧化型輔酶I(NAD)的參與下,由SDH氧化為果糖。當(dāng)血糖濃度維持在正常生理水平時,AR并不被激活,葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇很少;而在高血糖生理狀況下,催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖的己糖激酶飽和,多元醇通路及AR被激活,促使體內(nèi)過量葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇。大量的山梨醇存在于多種組織中。由于山梨醇對細胞膜的通透性較差,導(dǎo)致細胞內(nèi)山梨醇和果糖積聚。一方面造成細胞內(nèi)滲透壓顯著升高和細胞水腫。引起一系列病理改變從而誘發(fā)糖尿病的并發(fā)癥。另一方面可能由于在這一過程消耗了大量NADPH,谷胱甘肽(GSH)還原酶的作用需要的NADPH減少,使減少細胞內(nèi)氧化應(yīng)激作用的重要物質(zhì)GSH減少,細胞內(nèi)氧化應(yīng)激作用增加,進一步造成細胞的損傷[2]。同時由于山梨醇通路的激活,引起肌醇代謝異常,肌醇為磷脂酞肌醇的前體,后者可以在細胞內(nèi)酶系統(tǒng)的作用下分解為二酯酰甘油(DG)和三磷酸肌醇(IP3),而此兩種物質(zhì)為周細胞增殖所必需的第二信使,使周細胞DNA合成障礙,導(dǎo)致周細胞增殖活力下降。

1.2 蛋白質(zhì)非酶性糖基化產(chǎn)物的堆積

糖尿病中的早期病變之一就包括蛋白質(zhì)的非酶性糖基化。有研究表明,增殖性糖尿病患者玻璃體中糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)含量要比正常人高[3]。一方面過度蓄積的AGEs在內(nèi)皮細胞、周細胞和基底膜沉積從而引起視網(wǎng)膜毛細血管阻塞,血管通透性降低,視網(wǎng)膜血流動力學(xué)改變;另一方面AGEs通過作用于特異性AGE受體上,引起周細胞的損傷和炎癥的反應(yīng)。糖基化反應(yīng)依賴于葡萄糖的濃度,和視網(wǎng)膜病變有關(guān)。正常人糖基化血紅蛋白(HbAIc)只占血紅蛋白的3%～6%,而糖尿病患者高達10%～20%。HbAIc與氧的親和力增強,氧的釋放和擴散減少,加重了視網(wǎng)膜組織缺氧。

1.3 蛋白激酶C的作用

蛋白激酶C(PKC)廣泛的存在于機體的組織細胞中,他們對機體的代謝,基因表達,細胞分化和增殖起作用[4]。它對糖尿病的影響主要體現(xiàn)在兩個方面:一方面,當(dāng)血糖升高后,PKC的這種介導(dǎo)細胞內(nèi)部信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑磷酸化的過程增強,引起視網(wǎng)膜毛細血管收縮,血流減少,血管通透性增加,內(nèi)皮細胞增生,新生血管形成等反應(yīng)[5];另一方面蛋白激酶C促進并且參與了周細胞的凋亡過程[6]。在這個過程中蛋白激酶C的活化可以加速細胞周期的進行,同時促進細胞增生,抑制細胞凋亡。如果抑制了蛋白激酶C的活性就可以使周細胞的凋亡增加。糖尿病視網(wǎng)膜病變的最早期的改變就是周細胞的丟失,從而使的眼視網(wǎng)膜的內(nèi)屏障的破壞,而導(dǎo)致一系列的病理生理改變。個別學(xué)者提出糖網(wǎng)早期周細胞的喪失的形式就是凋亡。

1.4 炎癥反應(yīng)

胰島素抵抗和胰島素分泌不足是2型糖尿病的兩個公認的發(fā)病機制。近幾年,醫(yī)學(xué)界認為炎癥因子介導(dǎo)的免疫變態(tài)反應(yīng)在2型糖尿病的發(fā)病機制中起媒介作用。這種觀點被稱為糖尿病的“炎癥學(xué)說”。Demircan[7]通過實驗發(fā)現(xiàn),糖網(wǎng)患者血清中的白介素-1β和TNF-α的炎癥因子水平比對照組要高,這就證明了炎癥在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。Vincent等[8]對糖尿病視網(wǎng)膜病變的小鼠動物模型注射白介素-1β拮抗劑以后。發(fā)現(xiàn)與對照組相比能夠減慢糖網(wǎng)病變的視網(wǎng)膜微血管的退化。

1.5 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的重要的機制。視網(wǎng)膜是氧攝取量最高的組織,因此也最容易受到損失。由于氧化應(yīng)激的作用改變了循環(huán)中血細胞與視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞的相互作用,從而破壞了視網(wǎng)膜微血管的組織結(jié)構(gòu)。在眼部的主要表現(xiàn)是視網(wǎng)膜血管影細胞及無血管細胞增加及基底膜增厚,導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管形成。人體在高血糖的情況下氧化應(yīng)激明顯增強,自由基清除減少和形成增多,造成了組織的損傷。因而,抗氧化的保護酶的活性受損是氧化應(yīng)激造成糖尿病視網(wǎng)膜病變的原因。

1.6 其他方面

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病微血管變化的一個方面,有一種觀點認為糖尿病的這種微血管病變與某些遺傳基因有關(guān),因為糖尿病患病長短和微血管變化程度不一定存在相關(guān)性。有研究認為AR基因多態(tài)性及外周血單個核細胞中AR mRNA水平與糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)[9]。而線粒體tRNA基因突變也被認為是糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制[10]。

2 糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療研究進展

2.1 藥物治療

對于早期的糖尿病視網(wǎng)膜病變的預(yù)防和治療,藥物起到了重要的作用。在有效得控制高血糖的基礎(chǔ)上糾正高血糖引起的代謝紊亂,改善微循環(huán),增加視網(wǎng)膜的血流量。

2.1.1 醛糖還原酶抑制劑

實驗和臨床證據(jù)表明,糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病與動物體內(nèi)多元醇途徑的醛糖還原酶的活性增強具有明顯的相關(guān)關(guān)系[11]。動物轉(zhuǎn)基因和基因敲除實驗[12]也一致表明,醛糖還原酶基因的表達與否決定著糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病。因而醛糖還原酶抑制劑成為一類很有效的控制糖網(wǎng)的藥物。

2.1.2 晚期糖基化終末產(chǎn)物抑制劑

氨基胍(aminoguanidin,AG),是目前最常用和公認有效的一種藥物,它可以與活性與活性3一脫氧葡萄糖酮醛發(fā)生反應(yīng)阻斷非酶性糖基化終末產(chǎn)物的形成,從而抑制毛細血管基底膜的增厚和毛細血管通透性的增加。OPB-919是一種四氫噻唑衍化物,它能夠抑制AGEs形成。它能在動物體內(nèi)起到交聯(lián)物沉積的作用。

2.1.3 蛋白激酶C抑制劑

蛋白激酶C抑制劑可阻斷內(nèi)皮細胞的增殖,新生血管的形成和血管通透性的改變[13]。早期的PKC抑制劑,由于阻斷了所以的PKC亞型,因而限制了在臨床上的應(yīng)用。近年實驗研究證明LY333531是PKCβ的特異抑制劑能有效地阻止糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理變化,有可能稱為有效治療DR的藥物。

2.1.4 抑制炎癥反應(yīng)的藥物

近來一些研究認為糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種慢性炎癥反應(yīng)[14]。近年Sun等[15]發(fā)現(xiàn)中、低劑量的阿司匹林可以選擇性的阻止DR的微血管病變。米諾環(huán)素(minocycline)是一種半合成四環(huán)素,它能抑制糖尿病誘導(dǎo)的炎性細胞因子的產(chǎn)生,減少活化的視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞釋放炎性介質(zhì)從而延緩DR造成的視力喪失[16]。

2.1.5 抗氧化劑

丙酮酸是近年來比較受關(guān)注的新型抗氧化劑。動物體內(nèi)試驗已反復(fù)證明丙酮酸鹽對動物腦組織缺氧損傷具有保護作用[17],丙酮酸可以提高視網(wǎng)膜組織中GSH和SOD的水平,降低M DA的含量,抑制 IL-6、TNF-a等炎性因子,保護細胞避免過度凋亡[18]。丙酮酸還可以競爭性抑制高糖引起的多元醇代謝通路的激活,延緩糖尿病患者的的病情的進展。目前丙酮酸對糖尿病的并發(fā)癥的防治作用還主要處于實驗室研究階段,在人體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)尚需要進一步的研究。

2.2 激光治療

國外學(xué)者提出在糖網(wǎng)的增生期做全視網(wǎng)膜光凝,以防止新生血管形成,并使已形成的新生血管退化,防止病變繼續(xù)惡化。對黃斑水腫和黃斑囊樣水腫可行氨黃激光格柵光凝,防止進一步惡化。

據(jù)美國眼科研究所研究表明:增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變應(yīng)用全視網(wǎng)膜光凝后,可以使一半的患者免除失明的痛苦。局部光凝可以使視力穩(wěn)定,視野縮小不明顯。視網(wǎng)膜光凝術(shù)的理想時機應(yīng)該選在患者的視力嚴(yán)重喪失之前。

2.3 玻璃體手術(shù)

玻璃體積血長時間不吸收、牽拉性視網(wǎng)膜脫離,特備是新發(fā)生的黃斑部脫離,應(yīng)行玻璃體切除術(shù)。術(shù)中同時行全視網(wǎng)膜光凝,防止復(fù)發(fā)出血。玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)的手術(shù)目的是清楚玻璃體渾濁和出血,恢復(fù)屈光間質(zhì)的透明,進一步松解增生膜對視網(wǎng)膜的牽拉特備是對黃斑部的牽拉,使視網(wǎng)膜復(fù)位,保存及增進視力。手術(shù)只是治療并發(fā)癥,原有的眼底病變?nèi)缫暽窠?jīng)萎縮,視網(wǎng)膜血管的閉塞等,均不能改善。玻璃體手術(shù)的術(shù)式采用通用的三管式閉合式玻璃體切割術(shù),多合并環(huán)扎術(shù)。如果認為眼底增生牽拉不重,亦可不做環(huán)扎。近年來國內(nèi)外對是否合并做環(huán)扎存有爭議,根據(jù)病例具體情況決定。至于剝膜,氣液交換,眼內(nèi)光凝,膨脹氣體或硅油眼內(nèi)充填等現(xiàn)代玻璃體手術(shù)所需術(shù)式,均能派上用場。

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