魏 興,王香梅,楊丑偉
(1.中北大學理學院,山西太原 030051;2.中北大學化工與環(huán)境學院,山西太原 030051)
近年來,可生物降解的合成聚合物已廣泛用作藥物載體。生物可降解高分子藥物載體按其形態(tài)可分成4類:納米或微米微球、水凝膠、膠束和纖維支架。微球載藥的藥物包封率很低,并且由于表面區(qū)域龐大,容易引起藥物團聚;水凝膠主要適用于親水性藥物,并且為了達到理想的溶膠—凝膠敏感性,需要進行復雜的分子設計;高分子膠束更適用于憎水性藥物的負載。最近,靜電紡絲纖維支架在一些生物醫(yī)藥領域得到了廣泛應用。靜電紡絲生物可降解聚酯類納米纖維支架可以用作親水性和憎水性藥物的載體。藥物釋放可以通過調節(jié)纖維支架的形態(tài)、孔隙率和組成等進行精確控制[1-2]。
聚乳酸(PLA)是一種無毒、可完全生物降解的聚合物,具有較好的化學惰性、易加工性和良好的生物相容性,不污染環(huán)境,被認為是最有發(fā)展前途的高分子材料,備受國內外關注[3]。而靜電紡絲法制備的纖維直徑小,具有精細程度好、孔隙率高、比表面積大、孔徑小等特點,可促進細胞的遷移和增殖[4]。若在電紡材料中加入如各種細胞生長因子、藥物、DNA、多肽等具有生物活性的分子,更能拓寬聚乳酸材料的應用領域[5]。因此,電紡法制備的聚乳酸及其復合材料在組織工程支架、藥物控釋系統(tǒng)、傷口敷料等領域均得到了廣泛的應用。
靜電紡絲的概念可以追溯到上個世紀,在1934年Formhals[6]設計了第一套在電場力作用下紡高聚物纖維的裝置,申請了世界上第一個靜電紡絲的專利。隨后相當長一段時間又有多項專利出現(xiàn)。近年來,隨著對納米材料研究的興起,靜電紡絲已經成為一種重要的納米材料加工技術。目前已有超過100種天然和人工合成高分子材料被成功地電紡成納米纖維,使得這種技術重新受到重視并出現(xiàn)了大量的文獻[7]。
靜電紡絲是高壓靜電場(一般在幾千到幾萬伏)在毛細噴絲頭和接地極間瞬時產生一個電位差,使毛細管內聚合物溶液或者熔融體(一般為非牛頓流體)克服自身的表面張力和黏彈性力,在噴絲頭末端呈現(xiàn)半球狀的液滴,隨著電場強度增加,液滴被拉成圓錐狀即Taylor錐。當電場強度超過某一臨界值后,將克服液滴的表面張力形成射流(一般流速數(shù)每秒數(shù)米),在電場中進一步加速,直徑減小,拉伸成一直線至一定距離后彎曲,進而循環(huán)或者循螺旋形路徑行走,伴隨溶劑揮發(fā)或熔融體冷卻固化,終落在收集板上形成纖維[8]。
近年來,人們試圖將藥物、酶、DNA等活性物質混合到電紡纖維中,取得了一些成果。但這需要兩者的溶劑一致,使適用范圍受限。此外,兩者的簡單混合可能導致活性物質僅分布在纖維表面而引起迸發(fā)釋放[9]。為了克服傳統(tǒng)電紡的不足,近期,一種新的電紡辦法——同軸靜電紡絲及其緊密相關的同軸射流技術,引起了人們極大的關注[10-11],并被認為是靜電紡絲技術最近的三大進展之一[12]。
同軸靜電紡絲的原理與傳統(tǒng)的電紡相同,只是在裝置上進行了改進。不同研究組報道的實驗裝置雖有差異,但其原理是一樣的[13]。芯質和表層材料的液體分裝在兩個不同的儲液罐(如注射器)中。根據(jù)需要,芯質和表層液體可以分別是單一或多種聚合物溶液或熔融體、聚合物與陶瓷或金屬/金屬氧化物的混合溶液、藥物或生長因子(芯質)等,液罐末端均連接一根內徑不同的毛細管,內層毛細管套在外層毛細管內并保持同軸,兩個毛細管之間根據(jù)需要留有一定的間隙,以保證外層液體能夠順利流出與芯質液體進行匯合。實驗時對內外層液體施加相同或不同的高壓電場,使從兩個同軸但不同直徑的噴管中噴出的芯質和表層材料的液體形成同心分層流。由于紡絲過程中兩種液體在噴口處匯合的時間很短,加上聚合物液體的擴散系數(shù)較低,固化前不會混合到一起。在高壓電場力作用下,經高頻拉伸、彎曲甩動變形并固化為超細共軸復合納米纖維,根據(jù)需要可以用不同的收集裝置收集[14]。
靜電紡絲技術的發(fā)展歷程:1745年,Bose發(fā)現(xiàn)在高壓靜電場中下墜的帶電液滴可以霧化。1882年,Lord Rayleight考察了帶電液滴在靜電場中霧化時克服表面張力所需的電荷數(shù)。1902~1903年,Cooley等發(fā)明了第一臺靜電噴霧裝置。1934年,A Forhals申請了靜電紡絲裝置的專利。1952年,Vonneguth等用他們發(fā)明的離子化裝置得到了直徑約為l μm、均勻、帶電程度高的微粒。1971年,Baumgarten Peter K利用靜電紡絲法制備了超細(<1 μm)纖維。1981年,Larrondo L等對聚乙烯和聚丙烯進行了熔融靜電紡絲,獲得了連續(xù)的聚合物纖維。1995年,Renker等開始對靜電紡絲機理和應用進行研究,極大地推動了靜電紡絲技術的發(fā)展。2000年,Reneker等發(fā)現(xiàn)靜電紡絲過程是聚合物溶液射流在靜電場中彎曲不穩(wěn)定擾動形成纖維的過程,研究了靜電紡絲過程的不穩(wěn)定性。2002年,I G Loscertales等在流動聚焦技術的啟發(fā)下,發(fā)明了第一臺同軸電噴設備,Dai等和Shao研究小組分別利用靜電紡絲法和后續(xù)高溫煅燒制得了無機納米纖維。2003年至今,Reneker等對靜電紡絲機理進行了更深入的研究,將靜電紡絲與其他方法結合開發(fā)出新型納米纖維。首臺納米纖維紡絲機“納米蜘蛛”問世。開發(fā)了多種靜電紡納米纖維的原料。
隨著聚乳酸在越來越多的領域得到應用,如何進一步改善纖維的結構及性能受到廣大研究者的重視。靜電紡絲技術的出現(xiàn)彌補了傳統(tǒng)澆鑄法制備的聚乳酸膜缺乏良好的多孔結構,不利于細胞與環(huán)境之間進行營養(yǎng)交換和新陳代謝的缺點,進一步拓展了聚乳酸的應用領域。國內外的研究者也紛紛針對靜電紡絲技術在聚乳酸及其復合材料上的應用展開了一系列的研究。
趙敏麗等[15]采用靜電紡絲法制備了生物降解聚乳酸(PLLA)納米纖維無紡氈。結果表明,在PLLA質量分數(shù)為5.7%、擠出速度0.8 mL/h、接受距離15.5 cm、電壓8 kV的靜電紡絲條件下,可制備纖維直徑為200~400 nm的PLLA納米纖維無紡氈。
徐安長等[16]通過靜電紡絲制備了直徑為數(shù)微米的聚乳酸纖維構成的多孔狀材料。同時發(fā)現(xiàn):當以納米級的靜電紡絲素或錦綸纖維氈為基底時,可以使PLA纖維的分布均勻化,同時纖維的直徑下降;經過復合后,PLA復合纖維氈承受負荷的能力得到了很大提高。
李常勝等[17]采用靜電紡絲技術制備了聚乳酸(PLA)微/納米纖維膜,并研究了其可紡性、浸潤性能及結構。結果表明:以二氯甲烷為溶劑的PLA電紡絲溶液,當PLA質量分數(shù)為7%時,可紡出纖維直徑為280~690 nm的PLA微/納米纖維膜。X光電子能譜測試表明PLA微/納米纖維膜的表面碳氧含量比高于PLA流延膜,PIA微/納米纖維膜的疏水性得到提高。
王曙東等[18]以聚乳酸(PLA)為原料通過靜電紡絲法,以高速旋轉的滾軸為收集裝置制備了PLA小口徑管狀支架(d=4.5 mm)。結果表明:隨著紡絲液質量分數(shù)的增加,纖維直徑增大,孔隙率減小,斷裂強度提高;當滾軸轉速為2 000 r/min時,可獲得取向很好的纖維,此時,PLA管狀支架的孔隙率最小,斷裂強度最大,其爆破強度遠高于人體正常血壓;隨著管壁厚度的增加,PLA管狀支架的孔隙率減小,其斷裂強度及爆破強度均增加。他們又通過與以平板為收集裝置制得的無規(guī)排列PLA纖維膜進行比較得到:滾軸轉速對纖維取向具有較大影響,當滾軸轉速為2 000 r/min時可獲得具有較好取向的纖維;PLA取向纖維膜的結晶度高于無規(guī)則排列PLA纖維膜,前者的力學性能好于后者[19]。為了克服聚乳酸超細纖維親水性不足、降解周期不易控制、降解時呈酸性以及親水性差等缺點,研究者又把眼光投向了聚乳酸的共聚物和共混物。通過對聚乳酸材料的改性來滿足其在更多領域的應用。
Wan Ju Li等[20]對利用聚乳酸—聚乙交酯共聚物制備的電紡絲纖維的研究,孔隙率達90%以上。何晨光等[21]采用靜電紡絲方法制備纖維支架,考察靜電紡絲的主要參數(shù)對PLGA纖維支架形貌和纖維直徑的影響。當濃度為0.29 mol/mL、流速為0.4 mL/h、電場強度為1.5 kV/cm的條件下制備的PLGA纖維直徑分布最窄、珠滴最少、纖維平均直徑最小為330 nm。
賈駿等[22]制備了膠原改性的聚羥基乙酸—聚乳酸共聚物(PLGA)電紡納米纖維支架,并檢測了其對真皮成纖維細胞生長和增殖的影響。3-(4,5-二甲基噻唑 -2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽(MTT)結果表明,真皮成纖維細胞在膠原接枝改性的PLGA電紡纖維表面的生長明顯優(yōu)于未經處理的纖維。電鏡觀察顯示所制備的PLGA電紡纖維直徑均一,呈相互連通的多孔網狀結構,成纖維細胞在改性后的材料表面具有良好的生長形態(tài)。
楊立新等[23]通過高壓靜電紡絲制備了具有不同三醋酸甘油酯(GTA)含量的聚乳酸超細纖維氈,測試結果表明,隨著GTA含量的增加,纖維之間趨于黏連,形成立體網狀結構。當GTA質量分數(shù)高于50%時,水能迅速浸潤纖維氈。李楠等[24]通過靜電紡絲技術可以將聚乳酸-聚3羥基丁酸酯-4羥基丁酸酯和聚碳酸亞丙酯3種材料制備成微納米纖維結構,控制制備參數(shù)可以獲得不同直徑的纖維,樣品隨著在培養(yǎng)液中的浸泡實際延長,總體顯示出接觸角比初始降低,親水性增強。
劉森等[25]通過靜電紡絲先制備聚乳酸(PLA)纖維膜,在PLA纖維膜上分別噴射不同比例的絲素-明膠紡絲液制得PLA/絲素—明膠復合纖維膜。結果表明:與絲素—明膠纖維膜相比,PLA/絲素—明膠復合纖維膜的溶失率明顯下降。尺寸穩(wěn)定性及柔軟性得到改善,且經甲醇處理后,復合纖維膜的力學性能提高。
趙亞男等[26]通過靜電紡絲法制備甲氧基聚乙二醇—聚乳酸兩嵌段共聚物mPEG-PLLA(PELA)單紡纖維膜、由PELA共聚氧化乙烯(PEO)經乳液電紡制備了芯/殼結構乳液電紡膜(E-PEO/PELA);由外管PELA的三氟乙醇溶液,內管PEO水溶液,經同軸電紡制備了芯/殼結構超細纖維膜(C-PEO/PELA),實驗結果表明電紡纖維形貌良好,E-PEO/PELA和C-PEO/PELA超細纖維具有芯/殼結構。隨著mPEG含量的增加,其親水性有所提高;E-PEO/PELA和C-PEO/PELA親水性高于PELA。E-PEO/PELA、C-PEO/PELA的彈性模量顯著高于PELA的彈性模量,各電紡膜的力學性能在濕態(tài)下較干態(tài)下都有不同程度的變化。
靜電紡絲制備的聚乳酸及其復合材料具有靜電紡纖維的一般特點,如孔隙率高、比表面積大等。同時由于聚乳酸本身良好的生物相容性和生物可吸收性,它能夠與其它各種高分子材料共聚或共混后對親水性和憎水性的藥物進行負載,并獲得適宜的降解周期,避免酸性降解物引起的酸性反應。所以靜電紡絲制備的聚乳酸及其復合材料在藥物控釋領域具有十分廣闊的應用前景。
何莉等[27]將藥物消炎通過靜電紡絲制備載藥PLA纖維膜。結果表明:與純藥粉的釋藥速率相比,載藥PLA纖維膜有明顯的緩釋性,提高了藥物的利用率及安全性。李博等[28]將擔載阿霉素的可降解靜電紡絲纖維氈植入小鼠H22肝癌腫瘤體內,可顯著抑制腫瘤細胞的生長,導致腫瘤細胞壞死、凋亡。植入緩釋系統(tǒng)具有可定位給藥、用藥次數(shù)少、長效恒釋作用等優(yōu)點,將抗癌藥物持續(xù)緩慢釋放于靶部位,提高了藥物的生物利用率,加速腫瘤細胞的凋亡。
林彥等[29]以牛血清蛋白BSA為蛋白模型,以聚乳酸為載體材料,共混制得紡絲液進行靜電紡絲。實驗發(fā)現(xiàn),包埋蛋白的纖維膜材料能夠更好的起到控制釋放的功效,并以此推斷:通過改變纖維的形貌、控制纖維中孔洞的疏密結構來調節(jié)目標藥物的滲透速度,從而達到有效地控制釋放藥物的目的。
費燕娜等[30]采用靜電紡絲技術,分別制備了聚乳酸(PLA)質量分數(shù)為8%的納米纖維膜及茶多酚(TP)質量分數(shù)不同的茶多酚/聚乳酸復合納米纖維膜并測試其抗菌性能??咕Y果表明,茶多酚/聚乳酸復合納米纖維膜對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌有良好的抗菌作用,并且隨著紡絲液中TP含量的增加,抗菌性能不斷提高,對金黃色葡萄球菌的抗菌效果也更好。
鄒杰[31]在肝素化的聚乳酸纖維上通過肝素于堿性成纖維細胞生長因(bFGF)之間的親合作用,成功地在纖維上載入了bFGF。體外釋放結果表明,纖維上接枝肝素的量越多、接枝肝素相對分子質量越低,bFGF的釋放速度越慢;而細胞培養(yǎng)液為釋放介質中存在的蛋白等導致bFGF的釋放稍快。通過體外細胞試驗,肝素化纖維上載入bFGF的活性保持較好,釋放后能有效地促進細胞的黏附、增殖和膠原的分泌。
王浩等[32]通過靜電紡絲制備同時包載有布洛芬的聚乙二醇—共聚—乳酸纖維氈,并在纖維中添加月桂酸,考察月桂酸是否對纖維中藥物的釋放行為有影響。環(huán)境掃描電鏡(ESEM)結果顯示得到添加有月桂酸的聚乙二醇—聚乳酸纖維藥物釋放體系,廣角X射線衍射(WAXD)掃描顯示纖維表面無藥物結晶析出,說明其對布洛芬和月桂酸完全包封,藥物體外釋放表明添加月桂酸后,藥物釋放速率加快明顯。
顏娜等[33]使用靜電紡絲技術制備載不同含量鹽酸四環(huán)素的聚乳酸—聚乙醇酸載藥納米纖維膜。載藥納米纖維的直徑均在360~470 nm之間,且載藥率都可以達到80%以上。載藥納米纖維膜可以有效抑制金黃色葡萄球菌的生長,但是對于MG-63細胞的黏附和增殖沒有明顯的不良影響。
同軸靜電紡絲被廣泛用于制備殼—芯型納米纖維結構,在生物醫(yī)學等領域具有廣泛的潛在用途。核—殼結構的電紡絲的優(yōu)勢在于:首先,解決了某些不能單紡聚合物的納米纖維制備難題;其次,可以獲得中空結構的納米纖維;另外,核—殼結構電紡絲可以在內層負載某些藥物和生物活性因子,作為藥物緩釋載體及組織工程支架;此外,同軸靜電紡絲技術具有一步成型的特點。
何創(chuàng)龍等[34]采用同軸靜電紡絲技術制備了以聚己內酯(PCL)為殼層材料,脂溶性藥物(白藜蘆醇)和水溶性藥物(硫酸慶大霉素)為芯層的雙層復合納米纖維。實驗結果顯示,隨著聚合物的降解,芯層的藥物能夠平穩(wěn)的釋放。通過合理調節(jié)殼層材料的成分和加工參數(shù)將能夠獲得理想的藥物釋放體系。Jiang等[35-36]證明了同軸紡絲技術可以簡便地在纖維中包埋水溶性生物活性物質,并實現(xiàn)控制釋放。王建廣等[37]應用同軸靜電紡絲技術成功制備了以乳酸己內酯共聚物為殼,神經生長因子和牛血清蛋白為芯的納米纖維緩釋載體,通過調整芯層溶液的流速可以控制納米纖維的直徑,并且能夠保持神經生長因子的生物活性和持續(xù)釋放。龍新云等[38]以水溶性藥物5-FU和脂溶性藥物硝苯地平為模型藥物,采用同軸靜電紡絲技術分別將其載入以聚乙丙交酯(PLGA)為殼層材料的纖維芯部,實現(xiàn)了對兩種藥物的緩釋行為。他們又將中藥番荔素代替模型藥物包埋于纖維的芯部,研究結果表明,以PLGA為殼層材料的同軸靜電紡絲纖維可以實現(xiàn)番荔素的緩慢釋放,且釋放時間與釋放量可以通過PLGA的相對分子質量和LA/GA的組成比來調節(jié)。Kumar等[39]對于靜電核殼纖維結構對親水性物質的控釋提出了分區(qū)控制的原理,他們使用親水性藥物胃復安作為模型,通過分別改變內核和外殼的物理和化學性質實現(xiàn)了對其釋放速度的控制。
利用靜電紡絲技術來制備聚乳酸及其復合材料的超細纖維并將其應用于藥物控釋體系是一個具有重要意義的研究領域。目前,國外熔融紡絲法制備聚乳酸纖維的工藝比較成熟,已有不少聚乳酸纖維類商品面世,如美國Cargill Dow的Ingeo纖維、日本鐘紡公司的Lactron纖維、尤尼吉卡公司的Terramac纖維等。隨著成本的不斷降低,聚乳酸及其超細纖維的生產規(guī)模也在逐年擴大。
我國對聚乳酸的研究與開發(fā)主要集中在合成聚乳酸上,纖維的研究與開發(fā)處于起步階段,還有很多的問題需要解決,例如開發(fā)產量高的靜電紡絲機,將靜電紡絲納米纖維從實驗室推向市場,將成果產業(yè)化有待今后進一步的深入研究。如何在電紡過程中簡便地加入各種功能性物質,如何制備特定形態(tài)的纖維支架、多種材料形成的復合材料支架以及特殊區(qū)域摻入生物活性因子的支架,提高電紡膜的生物學領域的應用潛能也是目前急需解決的問題。
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