趙曉暉 賈漪濤 劉會娟

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是迄今發(fā)現(xiàn)的最重要的促血管生成因子之一，可以特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細胞［1］。但是有證據(jù)表明它對腫瘤細胞的抑制不僅僅局限于抗血管生成作用。有些學(xué)者報導(dǎo)內(nèi)皮抑素阻抑腫瘤細胞的遷移和侵襲［2］，下調(diào)腫瘤細胞的VEGF生成量［3］并且誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡［4］。大量研究證實，腫瘤的生長和擴散轉(zhuǎn)移與血管生成緊密相關(guān)，因此通過抗新生血管治療可以達到抑制腫瘤生長的目的。恩度是我國自主研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素，對多種腫瘤的治療均有療效。本研究收集河北省人民醫(yī)院腫瘤科2009年3月至2011年2月臨床確診的晚期食管癌21例，給予恩度聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體周方案化療，觀察其近期療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實，采用國際抗癌聯(lián)盟(UICC)第6版TNM分期評價標準進行臨床分期。其中男12例，女9例;年齡43～75歲，中位年齡61歲;臨床分期:Ⅲ、Ⅳ期分別為16例和5例。按病理類型分為高分化鱗癌7例，中分化鱗癌4例，低分化鱗癌5例，腺鱗癌1例，腺癌4例。21例病例中全部為復(fù)治患者，均曾接受過放化療，PS評分1～3分，均有可測量或可評價的臨床觀察指標;均有胸部、腹部CT等客觀資料，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，無化療禁忌證，預(yù)期生存期≥6個月。

1.2 方法 21例患者均給予紫杉醇脂質(zhì)體60 mg/m2第1、8、15天每周方案，溶于5%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注3 h，用藥前30 min常規(guī)給予地塞米松10 mg靜脈注射預(yù)防過敏反應(yīng)，用3周停藥1周，每4周為1個周期;從化療當(dāng)天開始，于化療前給予恩度15 mg/次，靜脈持續(xù)滴注(＞3 h)連續(xù)14 d，間隔14 d后重復(fù)使用，每4周為1個周期。治療期間常規(guī)預(yù)防性使用止吐藥物、保護消化道黏膜和其他對癥藥物。21例患者均給予至少2個周期治療后進行評估，用藥2周后進行毒性評價，2周期后進行療效評價，對于病情穩(wěn)定或有效者繼續(xù)使用該方案治療共4～6周期?；熐?、化療中及化療結(jié)束后分別對每例患者進行外周血象、生化全項、心電圖等檢查。

1.3 評價標準 按照RECIST實體瘤標準評價近期療效，參照NCI CTC 3.0版分級標準評價藥物不良反應(yīng)，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 21例患者中均順利完成至少2個周期治療，治療2個周期后進行評價。21例患者中完全緩解(CR)2例，部分緩解(PR)6例，穩(wěn)定(SD)8例，進展(PD)5例，總有效率(CR+PR)為 38.1%(8/21)，臨床受益率(CR+PR+SD)為76.2%(16/21)。

2.2 遠期療效 疾病無進展時間為8.9個月，中位生存時間為13.4個月，1年生存率為72.4%。

2.3 不良反應(yīng) 主要包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性等。21例患者均可評價不良反應(yīng)，未出現(xiàn)不能耐受而中止治療者。17例患者出現(xiàn)白細胞減少，其中Ⅰ級(2例)、Ⅱ級(11例)、Ⅲ級(4例)，無Ⅳ級;出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐15例;出現(xiàn)腹瀉(Ⅱ級)3例;出現(xiàn)難治性呃逆1例;出現(xiàn)發(fā)熱2例，對癥處理可緩解;出現(xiàn)短暫性心律失常1例，用相關(guān)藥物治療后癥狀消失。

3 討論

食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，目前高居惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第二位［5］，僅次于胃癌。但其起病隱襲，大多數(shù)患者有癥狀來醫(yī)院就診時往往已經(jīng)發(fā)現(xiàn)是晚期。在我國，臨床收治的患者中60% ～70%以上為晚期患者［6］。晚期食管癌的治療效果差，放療是最常用的治療手段，姑息性化療雖然取得了一定療效，但目前仍缺乏公認的“金標準”方案［6］。因此，尋找新的化療及分子靶向藥物等方法治療晚期食管癌很有必要。紫杉醇是從紫衫的樹皮中提取出的一種化合物，是新型抗微管藥物，可促進微管的裝配和保持微管的穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂，導(dǎo)致微管束的排列異常，使紡錘體失去正常的生理功能而致細胞死亡［7］。

有關(guān)證據(jù)表明腫瘤的生長與擴散轉(zhuǎn)移和血管生成密切相關(guān)［7］。與健康人群相比，腫瘤患者身體中的VEGF、人轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)和其他血管生成相關(guān)因子的水平會有所改變［8］。大量報道指出內(nèi)皮抑素可以在多種分子水平［9］影響內(nèi)皮細胞，同時內(nèi)皮抑素療法可以降低多種前血管生成和侵襲性分子［10－13］在腫瘤細胞中的表達。內(nèi)皮抑素是迄今發(fā)現(xiàn)作用最強、實驗效果最好的血管生成抑制劑［14］。2005年，恩度被中國食品藥品監(jiān)督總局批準為非小細胞肺癌的一線用藥［15］。目前，我們尚不清楚恩度對晚期食管癌作用如何。我們的試驗發(fā)現(xiàn)，與紫杉醇脂質(zhì)體周方案化療相結(jié)合，其總有效率(CR+PR)為 38.1%(8/21)，臨床受益率(CR+PR+SD)為 76.2%(16/21)。安全性評價:21例患者應(yīng)用恩度+紫杉醇脂質(zhì)體周方案化療后所致不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均能按時完成化療周期，不良反應(yīng)可以耐受。

但由于本組病例觀察例數(shù)較少，對于恩度與紫杉醇脂質(zhì)體周方案聯(lián)合應(yīng)用的最適劑量、給藥途徑、應(yīng)用時間、療程等組合方式還需進一步研究觀察，找到最適的聯(lián)合方案使腫瘤細胞得到最大程度殺滅，同時盡量減少化療毒性及耐藥性的發(fā)生。

總之，恩度聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體周方案治療晚期食管癌可以提高療效，安全性好，并沒有明顯增加化療的不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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