吳偉明，周永良

(1.溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 溫州 325027；2.浙江康樂藥業(yè)有限公司，浙江 溫州 325028)

抗抑郁藥的研究是近幾年來比較活躍的一個(gè)領(lǐng)域。丹麥靈北(Lundbeck)制藥公司開發(fā)的西酞普蘭(citalopram)是一種較新型的5－羥色胺(5－HT)重?cái)z取抑制劑，屬消旋二環(huán)氫化酞類衍生物，能選擇性抑制5－羥色胺的重?cái)z取，但幾乎不會(huì)影響多巴胺和去甲腎上腺素的重?cái)z取。它與毒覃堿、組胺能、腎上腺素能或血清素激活的受體僅有很小的或完全沒有親和力[1]。近年來，其在西方國家已成為抗抑郁癥一線用藥，對焦慮癥、驚恐障礙也有較好治療效果，還可作為治療慢性疼痛的輔助藥，市場前景好。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，西酞普蘭的合成可從5－腈基異苯并呋喃－1－酮中間體開始，而該產(chǎn)品無法直接從市面購得，需自行制備。筆者根據(jù)經(jīng)典法合成工藝，并參考相關(guān)文獻(xiàn)[3－4]對反應(yīng)條件和后處理進(jìn)行了優(yōu)化與改進(jìn)，報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

島津 IR－460型紅外吸收光譜儀測定(日本島津)；Bruker AVANCE DMX－500型超導(dǎo)核磁共振儀(德國布魯克內(nèi)標(biāo)為TMS，溶劑為CDC13)；WRS－1型數(shù)字熔點(diǎn)儀。鄰苯二甲酰亞胺，N，N－二甲基甲酰胺(DMF)，鋅粉，氫氧化鈉，無水硫酸銅，氫溴酸，亞硝酸鈉，溴化亞銅和無水乙醇均為分析純；濃硫酸、濃硝酸和鹽酸為工業(yè)級(jí)；新鮮溴化亞銅為自制。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成路線

合成路線見圖1。

2.2 制備方法

2.2.1 4－硝基鄰苯二甲酰亞胺(化合物2)

在500mL的二頸瓶中，依次加入濃硝酸48 mL(0.36 mol)和濃硫酸280mL，冰浴冷卻到12℃，迅速加入鄰苯二甲酰亞胺40g (0.27mol)，攪拌。待固體慢慢溶解，溶液變黃，最終得到黃色澄清溶液，室溫?cái)嚢柽^夜。次日將反應(yīng)液倒入大量碎冰中(用1 000 mL燒杯)，析出黃色固體，控制溫度不超過20℃。抽濾，濾餅用冰水洗去部分酸。盡量抽干，固體用500mL的95%乙醇重結(jié)晶。得到白色針晶35.2g，熔點(diǎn)198～200℃，產(chǎn)率為67.4%。文獻(xiàn)[5]報(bào)道，熔點(diǎn)198℃，產(chǎn)率為52%～53%。

2.2.2 4－氨基鄰苯二甲酰亞胺(化合物3)

圖1 5－腈基異苯并呋喃－1－酮的合成路線

將氯化亞錫126g(0.56mol)溶解于濃鹽酸150mL和水31mL的混合液中，分批加入4－硝基鄰苯二甲酰亞胺30g(0.16mol)，開始升溫較慢，后升溫明顯，細(xì)小顆粒溶解，溶液變澄清，并很快出現(xiàn)淡黃色固體。室溫反應(yīng)1 h，冷卻到0℃，收集產(chǎn)物。冰水洗至近中性，抽濾得到金黃色固體，顆粒較細(xì)。干燥后稱重21g，mp為293～ 294℃，產(chǎn)率為88.0%。文獻(xiàn)[5]報(bào)道，熔點(diǎn)為 294℃，產(chǎn)率為90.67%。1HNMRδ(ppm)：5.15(s，－CH2－CO－，2H)；6.24(s，－NH2，2H)；6.58(s，Ar－C1－H，1H)；6.65～6.67(d，Ar－C2－H，1H)；7.43～7.45(d，Ar－C3－H，1H)。IR(KBr，cm－1)：3 443(NH)；3 358，3 320(Ar－NH2)；1 734(C＝O)；1 726(C＝O)。

2.2.3 5－氨基異苯并呋喃酮(化合物4)

在裝有機(jī)械攪拌和溫度計(jì)的250 mL三頸燒瓶內(nèi)，依次加入硫酸銅0.14g和水5 mL，攪拌使硫酸銅溶解后，加入鋅粉22g (0.34mol)，攪拌成糊狀，再加入20%NaOH溶液51g，冰鹽浴冷卻至0℃，分批緩慢加入4－氨基鄰苯二甲酰亞胺20g(0.12mol)，控制溫度不超過8℃。攪拌30min后60℃加熱，釋放出大量的氨氣。60℃反應(yīng)3 h，冷卻至30℃，抽濾除去鋅粉，得到黃色濾液。用濃鹽酸15mL調(diào)pH為3～4，析出土黃色固體，抽濾得到固體，水洗，壓干。將固體用濃鹽酸10mL和水10mL溶解，回流反應(yīng)1 h，然后用NaOH溶液調(diào)pH為8～9，析出固體，抽濾得到淡粉紅色固體。干燥得13.6g，熔點(diǎn)為195～198℃，產(chǎn)率為69.8%。文獻(xiàn)[5]報(bào)道，熔點(diǎn)為196℃，產(chǎn)率為67%～71%。IR(KBr，cm－1)：3 391，3 333 (Ar－NH2)；1 721(C＝O)。

2.2.4 5－溴基異苯并呋喃酮(化合物5)

在25 mL的二頸瓶中，將5－氨基異苯并呋喃酮12.0g (0.08 mol)加入到47%的氫溴酸5 mL和水5mL的混合液中，攪拌溶解，冰鹽浴冷至0℃，亞硝酸鈉1.14g溶于2.2mL水后，緩慢滴加入混合液，控制溫度不超過5℃，制得重氮鹽溶液，攪拌30min，備用。另將47%氫溴酸2mL與新制的溴化亞銅溶液混合，于室溫緩慢滴加上述重氮鹽溶液，室溫?cái)嚢? h。抽濾，固體用丙酮40mL洗滌，棄去不溶物。濾液經(jīng)減壓回收溶劑后，用異丙醇10mL重結(jié)晶，得到棕色固體2.0g。熔點(diǎn)為161～162℃，產(chǎn)率為74.6%。文獻(xiàn)[5]報(bào)道，熔點(diǎn)為161℃。

2.2.5 5－腈基異苯并呋喃－1－酮(化合物1)

在25 mL的二頸瓶內(nèi)，依次加入5－溴異苯并呋喃酮1.6g (7.5mmol)、氰化亞銅1g(11.1 mmol)和10 mL DMF，充氮?dú)饣亓? h。將反應(yīng)液減壓濃縮部分溶劑后，加乙酸乙酯和水，抽濾，濾液用乙酸乙酯提取3次，乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得固體0.9g。熔點(diǎn)為201～202℃，產(chǎn)率為75.2%。文獻(xiàn)[6]報(bào)道，熔點(diǎn)為199～202℃，收率為64%～77%。最終產(chǎn)物總收率為23.2%。1HNMRδ(ppm)：5.50(s，－CH2－，1H)；7.52(s，Ar－C1－H，1H)；7.52(d，Ar－C2－H，1H)；8.05(d，Ar－C3－H，1H)。IR(KBr，cm－1)：2 233(CN)。

3 討論

第一步硝化反應(yīng)中，由于產(chǎn)物中的二甲酰亞胺基團(tuán)在酸性條件下不穩(wěn)定，如果溫度偏高，可能導(dǎo)致水解，所以操作過程中需控制溫度。產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶時(shí)，母液中殘留有部分產(chǎn)物，可通過回收母液，多次重結(jié)晶來減少損失。文獻(xiàn)[5]報(bào)道，以發(fā)煙硝酸和濃硫酸為硝化劑。筆者在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，以濃硝酸和濃硫酸為硝化劑，同樣可以進(jìn)行反應(yīng)，雖反應(yīng)時(shí)間較長，但產(chǎn)率高于文獻(xiàn)報(bào)道。

第二步還原反應(yīng)中，文獻(xiàn)[4]報(bào)道的鹽酸用量較大。筆者曾嘗試縮減鹽酸的用量至原來的1/5，反應(yīng)現(xiàn)象基本相同，但升溫比較明顯。另由于文獻(xiàn)[5]報(bào)道的還原劑SnCl2的用量較大，與原料的物質(zhì)的量之比為3.57∶1，筆者曾嘗試縮減其用量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)延長反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)仍不完全，故文獻(xiàn)報(bào)道的SnCl2的用量已是最低用量。同時(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道的產(chǎn)物處理方法為熱水洗滌。考慮在反應(yīng)條件下，產(chǎn)物是以鹽酸鹽形式存在的，在熱水中有一定的溶解度，故改用冰水洗滌，效果較好。試驗(yàn)中曾用飽和NaHCO3溶液洗，發(fā)現(xiàn)得到的產(chǎn)物產(chǎn)率往往超過100%，達(dá)到150%～160%，從而導(dǎo)致下一步反應(yīng)計(jì)算不準(zhǔn)確，造成原料浪費(fèi)。

按文獻(xiàn)[5]進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，可以制得不純的產(chǎn)物，產(chǎn)率為70%左右，薄層色譜可見產(chǎn)物斑點(diǎn)下方有兩個(gè)雜質(zhì)斑。雜質(zhì)可影響下一步重氮鹽反應(yīng)，導(dǎo)致生成紅色黏稠物，使重氮化反應(yīng)失敗。由于產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中的溶解度都不是很好，無法用萃取的方法除去雜質(zhì)。因此參考文獻(xiàn)[4]，在鋅粉和氫氧化鈉存在的條件下，控制溫度為60℃左右，反應(yīng)3 h，使開環(huán)反應(yīng)完全，再通過調(diào)節(jié)溶液pH至3～4，使中間產(chǎn)物析出。若溫度高于60℃，會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。再將此中間產(chǎn)物在酸性條件下環(huán)合即得目標(biāo)產(chǎn)物。

在Sandmeyer反應(yīng)中，重氮鹽的制備是反應(yīng)的關(guān)鍵，要控制溫度小于5℃。筆者也曾參考文獻(xiàn)[4]嘗試通過反應(yīng)直接引入腈基，但沒有成功，故改為先引入溴原子后，再通過取代反應(yīng)引入腈基。

[1]江一帆.世界最新藥物手冊[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1994：330.

[2]余紅霞，郭 峰.西酞普蘭合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34(10)：535－536.

[3]呂 亮，吾國強(qiáng).抗抑郁藥西酞普蘭中間體5－溴苯酞的合成[J].中國藥學(xué)雜志，2006，41(24)：1 905－1 908.

[4]劉 丹，孟艷秋.5－氰基異苯并呋喃－1－酮的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35(6)：330，334.

[5]Rock MH，Petersen H，Ellegaard P.Method for the preparation of citalopram[P].WO 00112044，2000－03－09.

[6]樊能延.有機(jī)合成事典[M].北京：北京理工大學(xué)出版社，1992：298.