馬軍營，鮑 豐，孫超偉，白爭輝，華 林

(河南科技大學化工與制藥學院，河南洛陽471003)

0 前言

藥理實驗表明:許多間苯二酚類大環(huán)內酯(如Aigiacomycin A-E［1］，Resor-cylide［2］，Lasiodiplodin［3］，Redicicol［4］等)和含有間苯二酚結構的天然產(chǎn)物(如Zearalenone［5］，Pochnins A-F［6］，Gustastatin［7］等)具有抗腫瘤、抗菌、抗瘧疾及抗動物體內P388白血病等生理活性［8－10］。尤其是20世紀80年代，從海洋生物紅樹上的子囊菌類(Aigialus parvus)中提取的 Hypothemycin［1］和2002年 Isaka在 Aigialus parvus BCC5311的次生代謝物中分離的十四元環(huán)間苯二酚類大環(huán)內酯Aigiacomycin A-E［1］，具有較強的抗瘧疾活性，引起了有機化學工作者的研究興趣，并進行了大量的合成工作。2－甲?；?，6－二羥基苯甲酸甲酯及其衍生物是合成這類間苯二酚類大環(huán)內酯的重要中間體［11］。為此，本文以乙酰乙酸甲酯為原料，擬采用直線型的合成方法，經(jīng)芳環(huán)化、羥基酯化、氧化、水解、羥基甲醚化等反應，對2－甲?；?，6－二羥基苯甲酸甲酯及其衍生物進行了合成。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

熔點測定采用Kofler型熔點儀(未校正);核磁共振氫譜和核磁共振碳譜采用Bruker AM-300型核磁共振譜儀測定(TMS為內標);質譜數(shù)據(jù)用ZAB-HS型質譜儀測定。所用試劑均為市售分析純或化學純。柱層析硅膠(200～300目，試劑級)和薄層析硅膠(GF254，化學純)為青島海洋化工有限公司生產(chǎn)，絕對無水乙醚和四氫呋喃用鈉砂加熱回流干燥二苯甲酮檢測變藍，其他溶劑按標準方法處理。

1.2 合成思路與合成路線設計

根據(jù)2－甲?；?，6－二甲氧基苯甲酸甲酯及其衍生物的結構特點，首先以乙酰乙酸乙酯為原料，在強堿氫化鈉和正丁基鋰催化下，通過改進Vattas芳構化方法生成了2，4－二羥基－6－甲基苯甲酸甲酯(5);其在硫酸催化下與乙酸酐反應，生成2，4－乙酰氧基－6－甲基苯甲酸甲酯(4);化合物(4)在酸性條件下經(jīng)三氧化鉻氧化制得2，4－乙酰氧基－6－(二乙酰氧基甲基)苯甲酸甲酯(3);化合物(3)在甲醇中回流，得到目標產(chǎn)物2－甲?；?，6－二羥基苯甲酸甲酯(2)。為了拓展化合物(2)在間苯二酚類大環(huán)內酯合成中的適用范圍，又將化合物(2)與碳酸鉀和碘甲烷反應合成化合物(2)的二甲醚化產(chǎn)物——2－甲?；?，6－二甲氧基苯甲酸甲酯(1a)，將化合物(3)在水合硫酸鐵催化下回流得到化合物(2)的二乙酰氧基化產(chǎn)物——2－甲酰基－4，6－二甲氧基苯甲酸甲酯(1b)?；诖撕铣伤悸?，2－甲?；?，6－二羥基苯甲酸甲酯及其衍生物的合成路線見圖1。此合成方法具有原料價廉易得、操作簡便、產(chǎn)率高等特點。

圖1 2－甲?；?，6－二羥基苯甲酸甲酯及其類似物的合成路線

1.3 合成與結構表征

1.3.1 2，4－二羥基－6－甲基苯甲酸甲酯(5)的制備

在氬氣保護下向250 mL三口燒瓶中分別加入質量分數(shù)為60%的NaH 6.60 g(165 mmol)和150 mL無水四氫呋喃，用冰水浴將溫度控制在0℃，向反應體系中緩慢滴加17.41 g(150 mmol)乙酰乙酸甲酯。滴加完畢后繼續(xù)在0℃下攪拌10 min，再緩慢滴加摩爾濃度為2.5 mol/L的n-Bu-Li溶液30 mL(75 mmol)后逐漸升至室溫。反應24 h后用質量分數(shù)為10%的鹽酸溶液淬滅反應，并使反應液呈酸性(pH=2)。加入少量固體氯化鈉，用乙酸乙酯萃取(4×100 mL)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水Na2SO4干燥。過濾、減壓蒸去溶劑和未反應的乙酰乙酸甲酯，殘余液用乙酸乙酯重結晶得到2，4－二羥基－6－甲基苯甲酸甲酯(5)無色晶體6.83 g，產(chǎn)率為50%。熔點139～140℃(文獻［12］為138～140℃)。1H NMR(300 MHz，CD3COCD3)，δ:2.42(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，6.23(s，1H，Ar－H)，6.27(s，1H，Ar－H);13C NMR(75 MHz，CD3COCD3)，δ:23.52，51.49，100.77，104.43，111.65，143.55，162.77，165.20，172.19;MS(質荷比):182(M+)，150，122，94，77，69，39。

1.3.2 2，4－二乙酰氧基－6－甲基苯甲酸甲酯(4)的制備

向10 mL錐形瓶中分別加入3.66 g(20 mmol)2，4－二羥基－6－甲基苯甲酸甲酯(5)、6 mL(30.3 mmol)乙酸酐和兩滴濃硫酸，快速攪拌使化合物(5)迅速溶解。10 min后待反應體系變澄清時，將反應液傾入盛有10.00 g碎冰的燒杯中，碎冰融化后有大量白色固體析出。抽濾，冰水洗滌，白色固體置于放有五氧化二磷的真空干燥器中干燥，得2，4－二乙酰氧基－6－甲基苯甲酸甲酯白色粉末狀固體(4) 5.11 g，產(chǎn)率96%。熔點45～47℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:2.26(s，3H，CH3CO-)，2.28(s，3H，CH3CO-)，2.40(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，CH3O-)，6.80(d，1H，J=1.8 Hz，ArH)，6.89(d，1H，J=1.8 Hz，ArH);13C NMR(75 MHz，CDCl3)，δ:20.70，21.01，21.33，52.45，114.47，121.53，140.03，149.53，151.97，166.53，168.89，169.11;MS(質荷比):266(M+)，235，224，193，182，150，122，94.77，43。

1.3.3 2，4－二乙酰氧基－6－(二乙酰氧基甲基)苯甲酸甲酯(3)的制備

向250 mL圓底燒瓶中分別加入5.32 g(20 mmol)化合物(4)、50 mL乙酸、34 mL乙酸酐和6 mL濃硫酸。在0℃攪拌下2 h內分批加入6.03 g(60mmol)CrO3，在0℃下反應3 h后，將反應物傾入盛碎冰的燒杯中，加入過量Na2S2O5，用乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，有機層分別用飽和Na2CO3溶液、水、飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥。過濾，濃縮，殘余液經(jīng)柱層析(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1)得2，4－二乙酰氧基－6－(二乙酰氧基甲基)苯甲酸甲酯白色固體(3)4.28 g，產(chǎn)率56%。熔點129～130℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:2.11(s，6H，CH3CO-)，2.27(s，3H，CH3CO-)，2.31(s，3H， CH3CO-)，3.88(s，3H，OCH3)，7.06(s，1H，ArH)，7.27(s，1H，ArH)，7.96(s，1H，CH);13C NMR(75 MHz，CDCl3)，δ:20.63，21.08，52.73，86.37，117.88，118.09，121.40，122.47，136.79，149.38，152.17，164.74，168.31，168.63;MS(質荷比):382(M+)，340，298，280，266，237，196，165，136，108，77，69，43。

1.3.4 2，4－二羥基－6－甲酰基苯甲酸甲酯(2)的制備

向裝有冷凝管的25 mL圓底燒瓶中分別加入0.38 g(1 mmol)化合物(3)、9 mL甲醇、2 mL H2O和一滴硫酸。加熱回流2 h后，冷卻至室溫，加飽和NaHCO3溶液，調節(jié)pH=7，用乙醚萃取(3×20 mL)。有機層分別用水、飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥。過濾，濃縮，殘余液經(jīng)柱層析(V(石油醚)∶V (乙酸乙酯)=2∶1)得2，4－二羥基－6－甲?；郊姿峒柞?2)白色固體0.18 g，產(chǎn)率96%。熔點186～187℃。1H NMR(300 MHz，CD3CO-CDCl3)，δ:3.81(s，3H，CH3O)，4.07～4.16(br.，2H，-OH)，6.22(s，1H，CHO)，6.46(d，1H，J=1.8 Hz，ArH)，6.53(s，1H，J=1.8 Hz，ArH);13C NMR(75 MHz，CD3COCDCl3)，δ:52.87，104.22，104.77，108.13，137.73，161.90，162.45，169.08，169.37;MS(質荷比): 196(M+)，165，151，137，123，108，81，77。

1.3.5 2，4－甲氧基－6－甲酰基苯甲酸甲酯(1a)的制備

向25mL圓底燒瓶中分別加入0.196 g(1mmol)化合物(2)、0.35 g(2.5mmol)K2CO3、10mL丙酮和0.14 mL(2.2 mmol)碘甲烷。加熱回流4 h后，過濾，濃縮，用乙醚萃取(3×20 mL)，有機相分別用水、飽和NaCl液洗滌，無水Na2SO4干燥。過濾，濃縮，殘余液經(jīng)柱層析(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 10∶1)得化合物(1a)粗產(chǎn)品。用丙酮重結晶得純白色固體化合物(1a)0.15 g，產(chǎn)率70%。熔點114～ 115℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:3.56(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，COOCH3)，6.11(s，1H，CHO)，6.48(s，1H，ArH)，6.57(s，1H，ArH)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)，δ:56.33，99.31，100.78，101.54，107.67，149.75，159.57，166.68，167.35;MS(質荷比):224(M+)，223，209，193，179，165，149，106，91，77。

1.3.6 2，4－乙酰氧基－6－甲?；郊姿峒柞?1b)的制備

向裝有冷凝管的25 mL圓底燒瓶中分別加入0.196 g(0.5 mmol)化合物(3)、20 mL CH2Cl2和0.025 g Fe2(SO4)3x H2O。加熱回流20 min后，反應混合物過濾除去催化劑，濃縮，殘余液經(jīng)柱層析(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1)得到白色固體(1b)0.27 g，產(chǎn)率為95%。熔點120～125℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)，δ:2.28(s，3H，CH3CO)，2.29(s，3H，CH3CO)，3.92(s，3H，OCH3)，7.37(d，1H，J=2.1 Hz，ArH)，7.51(s，1H，J=2.1 Hz，ArH)，10.04(s，1H，CHO)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)，δ:20.53，20.88，52.93，120.47，121.92，124.23，136.50，149.40，152.28，164.57，168.09，168.34，188.65。MS(質荷比):280(M+)，279，249，237，207，195，136，97，85，71，57，43。

2 結果與討論

2.1 二乙酰基化合物(3)水解反應的處理

據(jù)文獻［12］報道，2，4－二乙酰氧基－6－(二乙酰氧基甲基)苯甲酸甲酯(3)在乙醇/水體系中，以濃硫酸為催化劑水解可得到2，4－二羥基－6－甲?；郊姿峒柞?2)，但在得到的產(chǎn)物(2)的質譜圖中發(fā)現(xiàn)M+(196)豐度很低，而質荷比(210)豐度很高。推測這是由于在乙醇－水中水解時，化合物(3)的甲酯與體系中的乙醇發(fā)生了酯交換反應轉化為化合物(2)的乙酯異構體，導致質荷比(210)峰的出現(xiàn)。于是本文采用了甲醇代替乙醇進行水解反應，順利得到了化合物(2)。

2.2 化合物(2)水解反應后處理方法的改進

據(jù)文獻［12］報道，化合物(3)水解反應后處理的程序是先加飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH=2，高溫減壓除去甲醇和水得固體化合物，固體化合物再用乙醚研磨、過濾，用乙醚洗滌數(shù)次后合并有機相，經(jīng)過濃縮后得到2，4－二羥基－6－甲酰基苯甲酸甲酯(2)。由于此操作過程易使化合物(2)在高溫下氧化，收率降低(產(chǎn)率為65%)。為此，本文采用了液相萃取法，即用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，質量分數(shù)為10%的鹽酸酸化至pH=3，再用乙醚萃取(4×20 mL)，有機相分別用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)過減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，收率達到96%，比文獻［12］的方法收率提高了47.6%。

2.3 化合物(1b)的合成比化合物(1a)原子更經(jīng)濟

2，4－甲氧基－6－甲?；郊姿峒柞?1a)是由化合物(3)經(jīng)過水解、甲醚化得到，而2，4－乙酰氧基－6－甲酰基苯甲酸甲酯(1b)直接由化合物(3)水解得到，其也是重要的中間體，相對而言，化合物(1b)比化合物(1a)的合成原子更經(jīng)濟。

3 結論

以乙酰乙酸乙酯為原料，采用直線型合成方法，經(jīng)芳環(huán)化、羥基酯化、氧化、水解等4步反應，以25.8%總收率得到了6－甲?；?，4－二羥基苯甲酸甲酯(2);為了拓展其應用范圍，又將化合物(2)通過酚羥基保護、將化合物(3)在水合硫酸鐵的催化下直接水解分別得到了適應不同反應條件的類似物(1a)和(1b);通過對Vlattas方法的改進，提高了6－甲酰基－2，4－二羥基苯甲酸甲酯的收率，并對所有合成的中間體和目標產(chǎn)物進行了核磁共振1H譜和13C譜及質譜的表征。

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